Tocilizumab, dexaméthasone, olanzapine, hémodynamique et ventilation en chirurgie cardiaque (GLORIOUS-II)

1. ARRIÈRE-PLAN

   1.1 Pontage aortocoronarien et remplacement valvulaire La chirurgie à cœur ouvert, y compris le pontage aortocoronarien (PAC) et/ou le remplacement valvulaire aortique (RVA) est associée à un risque important de mortalité. Le PAC électif reste associé à une mortalité d'environ 1,5 % après 30 jours et augmente à environ 9 % après 5 ans, avec des pourcentages plus élevés dans le cadre subaigu. Le remplacement valvulaire aortique (RVA) est associé à une mortalité d'environ 6 % après 30 jours, tandis que le remplacement valvulaire mitral (RVM) est associé à une mortalité d'environ 4 %. De plus, la chirurgie à cœur ouvert est associée à un risque important de morbidité causée par une lésion organique, y compris une défaillance multiviscérale, une lésion cérébrale, une lésion pulmonaire, une lésion cardiaque, une lésion rénale et/ou une lésion endothéliale.

   1.2 Lésion organique associée à la chirurgie cardiaque et à la circulation extracorporelle La principale indication du pontage coronarien avec/sans RVA est la maladie athéroscléreuse associée à une maladie coronarienne et/ou une maladie valvulaire. La maladie athéroscléreuse peut affecter la perfusion et la fonction d'autres organes, tels que le cerveau, le cœur, les poumons et les reins, et les rendre vulnérables aux changements homéostatiques qui se produisent lors d'une chirurgie à cœur ouvert. En tant que tel, une maladie organique préexistante augmente le risque de lésion organique, et les scores de risque appliqués cliniquement « European System for Cardiac Operative Risk Evaluation » (EuroSCORE II) et « Society of Thoracic Surgeons » (STS) incluent tous deux les maladies vasculaires extracardiaques. , l'insuffisance cardiaque, la fonction rénale et les maladies pulmonaires, en tant que prédicteurs indépendants de la mortalité à l'hôpital ou à 30 jours après une chirurgie à cœur ouvert. Au cours du CABG/AVR, la circulation extracorporelle est appliquée sous la forme d'une circulation extracorporelle (PCB). Des modifications du flux sanguin se produisent lors de l'initiation et du sevrage de la CPB et également en conséquence du débit fixe et non pulsatile du circuit de la CPB. Ces changements de débit peuvent affecter la perfusion des organes terminaux, provoquer des lésions de reperfusion, déclencher des cascades inflammatoires et jouer un rôle dans la morbidité ou la mortalité qui en résulte. De plus, la chirurgie à cœur ouvert induit une inflammation systémique sévère causée par la procédure chirurgicale elle-même (sternotomie et collapsus pulmonaire qui s'ensuit) ainsi que le résultat d'un stress mécanique et d'une exposition aux surfaces artificielles du circuit CPB pour le sang.

   1.3 Tocilizumab La réponse inflammatoire systémique sévère à la CEC est associée à plusieurs effets indésirables, notamment un dysfonctionnement neurologique, une lésion myocardique, une insuffisance respiratoire, une insuffisance rénale, un MOF et le décès. En raison de la fonction de l'interleukine-6 ​​(IL-6) dans la cascade inflammatoire, le tocilizumab, antagoniste des récepteurs de l'IL-6 (IL-6RA), est approuvé pour le traitement de diverses maladies rhumatismales ainsi que de la cytokine induite par les cellules T du récepteur de l'antigène chimérique (CART) syndrome de libération. Le tocilizumab a été suggéré comme étant bénéfique contre certaines maladies auto-immunes, notamment la neuromyélite optique et l'encéphalite auto-immune. Les données préliminaires de la pandémie actuelle de maladie à virus corona 2019 (COVID19) suggèrent que le tocilizumab pourrait réduire la mortalité chez les patients atteints de COVID19. Chez les patients présentant un infarctus du myocarde sans élévation du segment ST, une dose unique de tocilizumab (280 mg) a réduit les taux de protéine C-réactive (CRP) et les lésions myocardiques évaluées par la troponine T sans risque accru d'événements indésirables (EI). Chez les patients atteints d'infarctus du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI), une dose unique de tocilizumab (280 mg) a augmenté l'indice de sauvetage myocardique évalué par IRM sans augmenter le risque d'EI. Chez les patients ayant subi un arrêt cardiaque réanimé hors de l'hôpital, une dose unique de tocilizumab a réduit l'inflammation systémique et les lésions myocardiques évaluées par les niveaux de TNT et de créatinine kinase MB, sans différence d'EI ou d'EI graves (EIG) entre le groupe actif et le groupe placebo . Notamment, l'étude n'a trouvé aucune augmentation du taux d'infection chez les patients recevant du tocilizumab. Une méta-analyse récente a suggéré que le tocilizumab avait un bon profil de sécurité cardiovasculaire.

   1.4 Dexaméthasone L'utilisation de glucocorticoïdes pour atténuer la réponse inflammatoire au cours d'une chirurgie cardiaque a déjà été étudiée. Dans des études antérieures, l'utilisation de glucocorticoïdes prophylactiques a été suggérée pour réduire le risque de fibrillation auriculaire postopératoire, réduire les saignements postopératoires, raccourcir la durée de la ventilation mécanique et la durée du séjour en unité de soins intensifs (USI) ainsi que raccourcir la durée du séjour à l'hôpital. Cependant, ces essais cliniques antérieurs ont été évalués principalement comme étant de faible qualité et insuffisants pour tirer des conclusions concernant les résultats centrés sur le patient. En chirurgie non cardiaque, il a été suggéré que l'utilisation de glucocorticoïdes à dose faible à intermédiaire a des effets d'épargne des opioïdes et diminue la douleur postopératoire ainsi que les nausées et les vomissements.

   Deux grands essais cliniques randomisés (ECR) bien menés ont étudié la prophylaxie par glucocorticoïdes à haute dose chez des patients subissant une CEC. Dans l'essai Dexamethasone for Cardiac Surgery (DECS), un total de 4 494 patients subissant une chirurgie cardiaque avec CPB ont été randomisés pour recevoir une dose peropératoire unique de 1 mg/kg de dexaméthasone par rapport à un placebo. L'étude n'a trouvé aucune différence significative dans un critère composite composé de décès, d'infarctus du myocarde (IM), d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance rénale ou d'insuffisance respiratoire dans les 30 jours suivant la randomisation (risque relatif (RR) 0,83 (IC à 95 % 0,67 - 1,01, p = 0,07 ). La dexaméthasone a été associée à une réduction des infections postopératoires, à la nécessité d'une ventilation mécanique et à une réduction de la durée du séjour en USI et à l'hôpital, ainsi qu'à des taux de glucose postopératoires plus élevés. Dans l'essai Steroids In heart Surgery (SIRS), un total de 7 507 patients subissant une chirurgie cardiaque avec CPB ont été randomisés pour recevoir un total de 500 mg de méthylprednisolone par rapport à un placebo, initié en salle d'opération. L'étude n'a trouvé aucune différence significative dans la mortalité à 30 jours entre les groupes (RR 0,87 (IC à 95 % 0,70 - 1,07, p = 0,19). En outre, l'étude n'a trouvé aucune différence significative dans les résultats de sécurité pré-spécifiés, à l'exception d'une glycémie plus élevée chez les patients ayant reçu de la méthylprednisolone. Une méta-analyse au niveau des patients des essais DECS SIRS montre une réduction des taux d'insuffisance respiratoire et d'infections en faveur des glucocorticoïdes alors que les glucocorticoïdes étaient associés à une augmentation des lésions myocardiques mais pas à l'IM tel que défini par la 3ème définition universelle. Les essais DECS et SIRS ont tous deux utilisé des glucocorticoïdes à forte dose. Une précédente méta-analyse dose-réponse a suggéré que les glucocorticoïdes à faible dose pourraient être bénéfiques par rapport aux glucocorticoïdes à forte dose. En conséquence, pour la chirurgie non cardiaque, des doses plus faibles de glucocorticoïdes comprises entre 0,1 mg/kg et 0,2 mg/kg sont fréquemment appliquées, ce qui peut équilibrer les effets positifs avec les effets indésirables.

   1.5 Olanzapine Le délire et les troubles cognitifs postopératoires sont fréquents après une chirurgie cardiaque. Le risque de délire est d'environ 30 % et il a été associé à une diminution des activités de la vie quotidienne après 6 mois. Le déclin cognitif après une chirurgie non cardiaque a été associé à une mortalité accrue. L'olanzapine est un antipsychotique de deuxième génération qui a montré une affinité pour une gamme de récepteurs, y compris les récepteurs de la sérotonine, de la dopamine, des cholinergiques et de l'histamine dans les études précliniques. Les principales indications de l'olanzapine incluent le traitement de la schizophrénie et des épisodes maniaques modérés à sévères. Pour le traitement du délire en USI, l'olanzapine a été suggérée comme alternative à l'halopéridol, présentant moins d'effets secondaires extrapyramidaux. Plusieurs études ont montré que l'olanzapine est associée à des modifications minimes de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme. En 2010, Larsen et al. ont montré que 5 mg d'olanzapine administrés avant la chirurgie ainsi qu'immédiatement après la chirurgie réduisaient le délire chez 495 patients subissant une arthroplastie (genou ou hanche). L'incidence du délire postopératoire de la chirurgie à la sortie était de 14 % dans le groupe olanzapine contre 40 % dans le groupe placebo (p < 0,0001). Des méta-analyses et des revues ultérieures concluent qu'il n'y a pas suffisamment de données pour tirer des conclusions concernant les effets des antipsychotiques pour la prophylaxie postopératoire du délire, mais suggèrent que l'olanzapine fait partie des médicaments prometteurs.

   1.6 Prise en charge hémodynamique pendant la circulation extracorporelle Bien que la physiopathologie des lésions organiques en relation avec la CEC soit complexe, l'équilibre entre l'apport d'oxygène (DO2) et la consommation d'oxygène (VO2) aux organes est susceptible de jouer un rôle important dans les lésions organiques. Le DO2 peut être approximé comme un produit du débit de la pompe, de l'hématocrite (HCT) et de la saturation artérielle en oxygène (SaO2), tandis que le VO2 peut être approximé comme la différence entre le SaO2 et la saturation veineuse centrale en oxygène (ScvO2). Auparavant, un faible taux de DO2 pendant la CEC était associé à un délire postopératoire et à des lésions rénales. En revanche, un récent ECR multicentrique a révélé que le maintien d'un objectif de DO2 supérieur à 280 ml par minute par mètre carré de surface corporelle réduisait l'incidence de l'insuffisance rénale aiguë de stade I chez 350 patients subissant une CEC. Les directives contemporaines sur la CBP en chirurgie cardiaque adulte suggèrent que l'adéquation du débit de la pompe doit être vérifiée en fonction des paramètres d'oxygénation, et que le débit de la pompe doit être ajusté en fonction de la teneur en oxygène artériel (c'est-à-dire hématocrite et SaO2). Cependant, un équilibre existe concernant les objectifs spécifiques de DO2 et la manière d'augmenter le DO2.

   Cibler une pression artérielle moyenne (PAM) suffisante est probablement important pour assurer une pression de perfusion adéquate aux organes. La pression de perfusion peut être approximée comme la différence entre la PAM et la pression veineuse centrale. Au cours de la CPB, la PAM peut être ciblée soit par la régulation du débit de la pompe, soit par l'administration de vasopresseurs. Il a été proposé que l'augmentation du débit de CPB soit associée à une hémolyse accrue, à une hypertension pendant une CPB hypothermique et à un risque accru d'embolisation (d'un point de vue théorique). Auparavant, 4 ECR ont comparé une stratégie de MAP plus élevée à une stratégie de MAP plus faible. Le plus grand essai de Charlson et al a randomisé 412 patients pour une MAP cible de 80 mmHg par rapport à une MAP personnalisée définie par la pression pré-PCB, et n'a trouvé aucune différence significative dans les résultats entre les groupes. En revanche, Siepe et al ont rapporté moins de délire et de dysfonctionnement cognitif précoce chez 44 patients randomisés pour une cible élevée de MAP de 80-90 mmHg par rapport à 48 patients randomisés pour une cible basse de MAP de 60-70 mmHg. Gold et al ont randomisé 124 patients avec une MAP de 80-100 mmHg ou une MAP de 50-60 mmHg, et ont trouvé une différence en faveur de la cible de MAP élevée pour un critère composite de morbidité neurologique et cardiaque. Plus récemment, Vedel et al ont randomisé 197 patients à une cible élevée de MAP de 70-80 mmHg par rapport à une cible basse de MAP de 40-50 mmHg et n'ont trouvé aucune différence dans les infarctus cérébraux postopératoires évalués par imagerie pondérée en diffusion par résonance magnétique, dysfonctionnement cognitif postopératoire, niveaux de biomarqueurs reflétant une lésion cérébrale ou la survie à long terme ou la fonction cognitive. En conséquence, un équilibre existe concernant la MAP optimale pendant la CPB et les directives contemporaines recommandent un intervalle de MAP relativement large de 50 à 80 mmHg pendant la CPB.

   1.7 Ventilation et pression positive en fin d'expiration (PEP) pendant la circulation extracorporelle (PCC) Les complications pulmonaires postopératoires sont fréquentes après une chirurgie cardiaque avec pompe, allant de l'hypoxémie légère au syndrome de détresse respiratoire aiguë. Les complications pulmonaires sont associées au risque de ré-intubation et de séjour prolongé en USI et ont été attribuées à environ 26 % de la mortalité hospitalière après une chirurgie cardiaque. Il a été démontré que le maintien d'une ventilation mécanique ou d'une pression positive des voies respiratoires pendant la CEC améliore les échanges gazeux postopératoires, et il a été démontré qu'une PEP plus élevée réduit l'atélectasie et l'inflammation en chirurgie cardiaque. Deux études récentes, l'essai PROVECS et l'essai MECANO, ont examiné les stratégies de ventilation périopératoire à poumon ouvert par rapport aux stratégies conventionnelles de ventilation périopératoire pendant la CEC en chirurgie cardiaque. Dans l'essai PROVECS, 493 patients ont été randomisés 1:1. Les patients du groupe d'intervention ont été randomisés pour recevoir une ventilation à faible volume (TV 3 ml/kg, PEP 8 cm H20, FiO2 0,4) avec des manœuvres de recrutement intermittentes à PEP 30 cm H20 pendant 30 secondes. Le groupe témoin a été randomisé pour un ensemble PEP de 2 cm H2O. Des complications pulmonaires postopératoires (critère principal composite) sont survenues chez 55 % des patients du groupe d'intervention et chez 59 % des patients du groupe témoin (p = 0,32). Dans l'essai MECANO, 1 501 patients ont été randomisés. Les patients du groupe d'intervention ont reçu une ventilation à faible volume (TV 3 ml/kg, PEP 5 cm H20), tandis que le groupe témoin n'a reçu aucune ventilation ni PEP. Le résultat composite du décès, de l'insuffisance respiratoire précoce, de l'assistance ventilatoire après le jour 2 et de la réintubation est survenu chez 15 % dans le groupe ventilation contre 18 % dans le groupe sans ventilation (Odds ratio (OR) 0,80 (0,61-1,05, p = 0,11) ). Chez les patients subissant un PAC isolé, la stratégie de ventilation était supérieure pour le résultat principal (OR 0,56 (0,37-0,84, p = 0,005)). En conséquence, un équilibre existe pour la stratégie de ventilation pendant la CEC, qui est étayée par des revues et des méta-analyses contemporaines. Les directives contemporaines suggèrent que la PEP pendant la PSC doit être envisagée et que la ventilation pendant la CEC peut être envisagée pour la protection pulmonaire. La qualité méthodologique des ECR dans la méta-analyse informant la recommandation des lignes directrices a été jugée faible.

2. OBJECTIFS DE L'ESSAI

2.1 Objectif principal L'objectif principal de cet essai est de déterminer l'efficacité du tocilizumab par rapport au placebo sur le critère d'évaluation principal jours de vie en dehors de l'hôpital dans les 90 jours chez des sujets adultes subissant un PAC isolé électif ou subaigu, un RAV isolé ou un PAC plus toute chirurgie valvulaire concomitante . Les objectifs coprimaires sont de déterminer l'efficacité de la dexaméthasone par rapport au placebo, l'efficacité de l'olanzapine par rapport au placebo administré en préopératoire, l'efficacité de la gestion hémodynamique ciblée sur le débit par rapport à la pression ciblée pendant la CEC, et l'efficacité de la ventilation à faible volume courant par rapport à l'absence de ventilation pendant la CEC. , sur le critère d'évaluation des jours vivants hors de l'hôpital dans les 90 jours chez les sujets adultes subissant un PAC isolé électif ou subaigu, un RVA isolé ou un PAC plus toute chirurgie valvulaire concomitante.