Tocilizumab, Dexamethason, Olanzapin, Hemodynamika a ventilace v kardiochirurgii (GLORIOUS-II)

1. POZADÍ

   1.1 Bypass koronární tepny a náhrada chlopně Operace otevřeného srdce, včetně bypassu koronární tepny (CABG) a/nebo náhrady aortální chlopně (AVR), je spojena s významným rizikem mortality. Elektivní CABG zůstává spojena s mortalitou přibližně 1,5 % po 30 dnech a zvyšuje se na přibližně 9 % po 5 letech, s vyšším procentem u subakutní léčby. Náhrada aortální chlopně (AVR) je spojena s mortalitou přibližně 6 % po 30 dnech, zatímco náhrada mitrální chlopně (MVR) je spojena s mortalitou přibližně 4 %. Kromě toho je operace na otevřeném srdci spojena s významným rizikem morbidity způsobené poškozením orgánů, včetně multiorgánového selhání, poškození mozku, poškození plic, poškození srdce, poškození ledvin a/nebo poškození endotelu.

   1.2 Orgánové poškození spojené s kardiochirurgickým výkonem a kardiopulmonálním bypassem Primární indikací pro CABG s/bez AVR je aterosklerotické onemocnění s přidruženým onemocněním koronárních tepen a/nebo onemocněním chlopní. Aterosklerotické onemocnění může ovlivnit prokrvení a funkci jiných orgánů, jako je mozek, srdce, plíce a ledviny, a učinit je zranitelnými vůči homeostatickým změnám, ke kterým dochází během otevřené operace srdce. Preexistující onemocnění orgánů jako takové zvyšuje riziko poškození orgánů a klinicky používaná riziková skóre „Evropský systém pro hodnocení operačního rizika srdce“ (EuroSCORE II) a skóre „Společnosti hrudních chirurgů“ (STS) obě zahrnují extrakardiální vaskulární onemocnění. srdeční selhání, funkce ledvin a plicní onemocnění jako nezávislé prediktory hospitalizační nebo 30denní mortality po otevřené operaci srdce. Při CABG/AVR je aplikován mimotělní oběh ve formě kardiopulmonálního bypassu (CPB). Ke změnám průtoku krve dochází při zahájení a odvykání CPB a také jako důsledek fixního, nepulzujícího průtoku CPB okruhu. Tyto změny průtoku mohou ovlivnit perfuzi koncového orgánu, způsobit reperfuzní poškození, spustit zánětlivé kaskády a hrát roli v následné morbiditě nebo mortalitě. Operace na otevřeném srdci dále vyvolává závažný systémový zánět způsobený samotným chirurgickým zákrokem (sternotomie a následný kolaps plic) a také důsledkem mechanické zátěže a vystavení umělým povrchům okruhu CPB pro krev.

   1.3 Tocilizumab Závažná systémová zánětlivá odpověď na CPB je spojena s několika nežádoucími důsledky, včetně neurologické dysfunkce, poškození myokardu, respiračního selhání, selhání ledvin, MOF a úmrtí. Vzhledem k funkci interleukinu-6 (IL-6) v zánětlivé kaskádě je antagonista receptoru IL-6 (IL-6RA) tocilizumab schválen pro léčbu různých revmatických onemocnění a také cytokinů indukovaných chimérickým antigenním receptorem T-buněk (CART). syndrom uvolnění. Tocilizumab byl navržen jako prospěšný proti některým autoimunitním poruchám, včetně neuromyelitis optica a autoimunitní encefalitidy. Předběžné údaje z probíhající pandemie koronavirového onemocnění 2019 (COVID19) naznačují, že tocilizumab může snížit úmrtnost pacientů s COVID19. U pacientů s infarktem myokardu bez elevace segmentu ST snížila jedna dávka tocilizumabu (280 mg) hladiny C-reaktivního proteinu (CRP) a poškození myokardu hodnocené pomocí troponinu T bez zvýšeného rizika nežádoucích účinků (AE). U pacientů s infarktem myokardu s elevací segmentu ST (STEMI) jednorázová dávka tocilizumabu (280 mg) zvýšila index záchrany myokardu hodnocený pomocí MRI bez zvýšeného rizika AE. U pacientů s resuscitovanou srdeční zástavou mimo nemocnici snížila jedna dávka tocilizumabu systémový zánět a poškození myokardu hodnocené hladinami TNT a kreatininkinázy MB, bez rozdílu v AE nebo závažných AE (SAE) mezi aktivní a placebem . Je pozoruhodné, že studie nezjistila žádný zvýšený výskyt infekcí u pacientů užívajících tocilizumab. Nedávná metaanalýza naznačila, že tocilizumab má dobrý kardiovaskulární bezpečnostní profil.

   1.4 Dexamethason Použití glukokortikoidů ke zmírnění zánětlivé odpovědi během kardiochirurgických operací bylo zkoumáno již dříve. V dřívějších studiích bylo navrženo použití profylaktických glukokortikoidů ke snížení rizika pooperační fibrilace síní, snížení pooperačního krvácení, zkrácení doby mechanické ventilace a délky pobytu na jednotce intenzivní péče (JIP). jak zkrátit dobu hospitalizace. Tyto dřívější klinické studie však byly většinou hodnoceny jako nekvalitní a nedostatečné k vyvození závěrů ohledně výsledků zaměřených na pacienta. V nekardiální chirurgii se předpokládá, že použití nízkých až středních dávek glukokortikoidů má účinky šetřící opioidy a snižuje pooperační bolest, stejně jako nauzeu a zvracení.

   Dvě velké, dobře vedené randomizované klinické studie (RCT) zkoumaly profylaxi vysokou dávkou glukokortikoidů u pacientů podstupujících CPB. Ve studii Dexamethason for Cardiac Surgery (DECS) bylo celkem 4 494 pacientů podstupujících operaci srdce s CPB randomizováno k jedné intraoperační dávce dexamethasonu 1 mg/kg oproti placebu. Studie nezjistila žádný významný rozdíl ve složeném cílovém parametru sestávajícím ze smrti, infarktu myokardu (MI), cévní mozkové příhody, selhání ledvin nebo respiračního selhání do 30 dnů od randomizace (relativní riziko (RR) 0,83 (95% CI 0,67 - 1,01, p=0,07 ). Dexamethason byl spojen se snížením pooperační infekce, potřebou mechanické ventilace a zkrácením délky pobytu na JIP a v nemocnici as vyššími pooperačními hladinami glukózy. Ve studii Steroids In cardiac Surgery (SIRS) bylo celkem 7 507 pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon s CPB randomizováno k celkovému počtu 500 mg methylprednisolonu oproti placebu, přičemž léčba byla zahájena na operačním sále. Studie nezjistila žádný významný rozdíl ve 30denní mortalitě mezi skupinami (RR 0,87 (95% CI 0,70 - 1,07, p=0,19). Kromě toho studie nezjistila žádné významné rozdíly v předem specifikovaných výsledcích bezpečnosti, s výjimkou vyšších hladin glukózy v krvi u pacientů, kteří dostávali methylprednisolon. Metaanalýza studií DECS SIRS na úrovni pacienta ukazuje snížení četnosti respiračního selhání a infekcí ve prospěch glukokortikoidů, zatímco glukokortikoidy byly spojeny s nárůstem poškození myokardu, ale nikoli IM, jak je definováno 3. univerzální definicí. Jak studie DECS, tak studie SIRS používaly vysoké dávky glukokortikoidů. Předchozí metaanalýzy dávka-odpověď naznačovaly, že nízké dávky glukokortikoidů mohou být prospěšné ve srovnání s vysokými dávkami glukokortikoidů. V souladu s tím se pro nekardiální chirurgii často aplikují nižší dávky glukokortikoidů mezi 0,1 mg/kg až 0,2 mg/kg, což může vyvážit pozitivní účinky s nežádoucími účinky.

   1.5 Olanzapin Po operaci srdce jsou časté delirium a pooperační kognitivní dysfunkce. Riziko deliria je přibližně 30 % a bylo spojeno s poklesem aktivit každodenního života po 6 měsících. Pokles kognitivních funkcí po nekardiálních operacích byl spojen se zvýšenou mortalitou. Olanzapin je antipsychotikum druhé generace, které v předklinických studiích prokázalo afinitu k řadě receptorů, včetně serotoninových, dopaminových, cholinergních a histaminových receptorů. Mezi hlavní indikace olanzapinu patří léčba schizofrenie a středně těžké až těžké manické epizody. Pro léčbu deliria na JIP byl jako alternativa haloperidolu navržen olanzapin, který vykazuje méně extrapyramidových vedlejších účinků. Několik studií ukázalo, že olanzapin je spojen s minimálními změnami QT intervalu na elektrokardiogramu. V roce 2010 Larsen a kol. prokázali, že 5 mg olanzapinu podaných před operací i bezprostředně po operaci snížilo delirium u 495 pacientů podstupujících kloubní náhradu (kolenní nebo kyčelní). Incidence pooperačního deliria od operace do propuštění byla 14 % ve skupině s olanzapinem oproti 40 % ve skupině s placebem (p < 0,0001). Pozdější metaanalýzy a přehledy dospěly k závěru, že není dostatek údajů pro vyvození závěrů ohledně účinků antipsychotik na pooperační profylaxi deliria, ale naznačují, že olanzapin patří mezi slibné léky.

   1.6 Hemodynamický management během kardiopulmonálního bypassu Zatímco patofyziologie orgánového poškození ve vztahu k CPB je složitá, rovnováha mezi dodávkou kyslíku (DO2) a spotřebou kyslíku (VO2) do orgánů pravděpodobně hraje důležitou roli při poškození orgánů. DO2 lze aproximovat jako součin průtoku pumpou, hematokritu (HCT) a saturace arteriální kyslíkem (SaO2), zatímco VO2 lze aproximovat jako rozdíl mezi SaO2 a saturací centrálního žilního kyslíku (ScvO2). Dříve byl nízký DO2 během CPB spojován s pooperačním deliriem a poškozením ledvin. Naproti tomu nedávná multicentrická RCT zjistila, že udržení cíle DO2 nad 280 ml za minutu na čtvereční metr tělesného povrchu snížilo výskyt akutního poškození ledvin stadia I u 350 pacientů podstupujících CPB. Současné pokyny pro CBP v kardiochirurgii dospělých naznačují, že přiměřenost rychlosti průtoku pumpou by měla být kontrolována na základě parametrů oxygenace a že průtok pumpou by měl být upraven podle obsahu arteriálního kyslíku (tj. hematokrit a SaO2). Existuje však rovnováha, pokud jde o konkrétní cíle DO2 a jak zvýšit DO2.

   Cílení na dostatečný střední arteriální tlak (MAP) je pravděpodobně důležité pro zajištění adekvátního perfuzního tlaku do orgánů. Perfuzní tlak lze aproximovat jako rozdíl mezi MAP a centrálním žilním tlakem. Během CPB lze MAP zacílit buď regulací průtoku pumpou nebo podáním vazopresorů. Předpokládá se, že zvýšený průtok CPB je spojen se zvýšenou hemolýzou, hypertenzí během hypotermické CPB a zvýšeným rizikem embolizace (z teoretického hlediska). Dříve 4 RCT porovnávaly strategii vyšší a nižší MAP. Největší studie Charlsona a spol. randomizovala 412 pacientů na cílovou MAP 80 mmHg oproti vlastní MAP definované tlakem před CPB a nezjistila žádný významný rozdíl ve výsledcích mezi skupinami. Naproti tomu Siepe et al uvedli menší delirium a časnou kognitivní dysfunkci u 44 pacientů randomizovaných k vysoké cílové hodnotě MAP 80–90 mmHg ve srovnání se 48 pacienty randomizovanými k nízké cílové hodnotě MAP 60–70 mmHg. Gold et al randomizovali 124 pacientů buď na MAP 80-100 mmHg nebo MAP 50-60 mmHg, a zjistili rozdíl ve prospěch vysokého cíle MAP pro složený cílový parametr neurologické a srdeční morbidity. V poslední době, Vedel et al randomizovali 197 pacientů na vysoký cíl MAP 70–80 mmHg oproti nízkému cíli MAP 40–50 mmHg a nezjistili žádné rozdíly v pooperačních mozkových infarktech hodnocených pomocí váženého zobrazení magnetickou rezonancí, pooperační kognitivní dysfunkce, hladiny biomarkerů odrážejících cerebrální poranění nebo dlouhodobé přežití nebo kognitivní funkce. V souladu s tím existuje rovnováha ohledně optimálního MAP během CPB a současné pokyny doporučují relativně široký interval MAP od 50 do 80 mmHg během CPB.

   1.7 Ventilace a pozitivní end-expirační tlak (PEEP) během kardiopulmonálního bypassu (CPB) Pooperační plicní komplikace jsou po kardiochirurgickém výkonu na pumpě běžné, od mírné hypoxémie po syndrom akutní respirační tísně. Plicní komplikace jsou spojeny s rizikem opětovné intubace a prodlouženým pobytem na JIP a byly připisovány přibližně 26 % hospitalizační úmrtnosti po kardiochirurgickém výkonu. Ukázalo se, že udržování mechanické ventilace nebo pozitivního tlaku v dýchacích cestách během CPB zlepšuje pooperační výměnu plynů a vyšší PEEP snižuje atelektázu a zánět v kardiochirurgii. Dvě nedávné studie, studie PROVECS a studie MECANO, zkoumaly otevřené plicní versus konvenční perioperační ventilační strategie během CPB v kardiochirurgii. Ve studii PROVECS bylo randomizováno 493 pacientů v poměru 1:1. Pacienti v intervenční skupině byli randomizováni k nízkoobjemové ventilaci (TV 3 ml/kg, PEEP 8 cm H20, FiO2 0,4) s přerušovanými náborovými manévry při PEEP 30 cm H20 po dobu 30 sekund. Kontrolní skupina byla randomizována do sady PEEP 2 cm H2O. Pooperační plicní komplikace (kompozitní primární cílový ukazatel) se vyskytly u 55 % pacientů v intervenční skupině au 59 % v kontrolní skupině (p=0,32). Ve studii MECANO bylo randomizováno 1 501 pacientů. Pacienti v intervenční skupině dostávali nízkoobjemovou ventilaci (TV 3 ml/kg, PEEP 5 cm H20), zatímco kontrolní skupina nedostávala žádnou ventilaci a žádný PEEP. Složený výsledek smrti, časného respiračního selhání, ventilační podpory po 2. dni a reintubace se vyskytl u 15 % ve skupině s ventilací oproti 18 % ve skupině bez ventilace (Poměr šancí (OR) 0,80 (0,61-1,05, p=0,11). ). U pacientů podstupujících izolovanou CABG byla ventilační strategie lepší pro primární výsledek (OR 0,56 (0,37-0,84, p=0,005)). V souladu s tím existuje pro ventilační strategii během CPB rovnováha, která je podpořena současnými přehledy a metaanalýzami. Současné pokyny naznačují, že je třeba zvážit PEEP během CBP a že ventilaci během CPB lze zvážit pro ochranu plic. Metodologická kvalita RCT v metaanalýze informující o doporučení guidelines byla hodnocena jako nízká.

2. ZKUŠEBNÍ CÍLE

2.1 Primární cíl Primárním cílem této studie je určit účinnost tocilizumabu ve srovnání s placebem v primárním cíli dnů naživu mimo nemocnici během 90 dnů u dospělých subjektů podstupujících elektivní nebo subakutní izolovanou CABG, izolovanou AVR nebo CABG plus jakoukoli souběžnou operaci chlopně . Koprimárními cíli je stanovit účinnost dexametazonu oproti placebu, účinnost olanzapinu oproti placebu podávanému předoperačně, účinnost hemodynamického managementu cíleného na průtok versus tlakově cíleného hemodynamického řízení během CPB a účinnost ventilace s nízkým dechovým objemem oproti žádné ventilaci během CPB v koncových dnech života mimo nemocnici do 90 dnů u dospělých jedinců podstupujících elektivní nebo subakutní izolovanou CABG, izolovanou AVR nebo CABG plus jakoukoli souběžnou operaci chlopně.