Tocilizumab, deksametason, olanzapin, hemodynamikk og ventilasjon i hjertekirurgi (GLORIOUS-II)

1. BAKGRUNN

   1.1 Koronar bypass grafting og klaffestatning Åpen hjertekirurgi, inkludert koronar bypass grafting (CABG) og/eller aortaklaff erstatning (AVR) er forbundet med en betydelig risiko for dødelighet. Elektiv CABG forblir assosiert med en dødelighet på ca. 1,5 % etter 30 dager og øker til ca. 9 % etter 5 år, med høyere prosentandeler i subakutte omgivelser. Aortaklafferstatning (AVR) er assosiert med en dødelighet på ca. 6 % etter 30 dager, mens mitralklafferstatning (MVR) er assosiert med en dødelighet på ca. 4 %. I tillegg er åpen hjertekirurgi forbundet med en betydelig risiko for sykelighet forårsaket av organskade, inkludert multiorgansvikt, cerebral skade, lungeskade, hjerteskade, nyreskade og/eller endotelskade.

   1.2 Organskade forbundet med hjertekirurgi og kardiopulmonal bypass Den primære indikasjonen for CABG med/uten AVR er aterosklerotisk sykdom med assosiert koronarsykdom og/eller klaffesykdom. Aterosklerotisk sykdom kan påvirke perfusjonen og funksjonen til andre organer, som hjernen, hjertet, lungene og nyrene, og gjøre dem sårbare for de homeostatiske endringene som oppstår under åpen hjertekirurgi. Som sådan øker allerede eksisterende organsykdom risikoen for organskade, og de klinisk anvendte risikoskårene 'European System for Cardiac Operative Risk Evaluation' (EuroSCORE II) og 'Society of Thoracic Surgeons' (STS)-score inkluderer begge ekstrakardial vaskulær sykdom , hjertesvikt, nyrefunksjon og lungesykdom, som uavhengige prediktorer for sykehus- eller 30-dagers dødelighet etter åpen hjertekirurgi. Under CABG/AVR påføres ekstrakorporal sirkulasjon i form av kardiopulmonal bypass (CPB). Endringer i blodstrømmen skjer under initiering og avvenning av CPB og også som en konsekvens av den faste, ikke-pulserende strømmen av CPB-kretsen. Disse flytendringene kan påvirke endeorganperfusjon, forårsake reperfusjonsskade, utløse inflammatoriske kaskader og spille en rolle i påfølgende sykelighet eller dødelighet. Videre induserer åpen hjertekirurgi alvorlig systemisk betennelse forårsaket av selve kirurgiske prosedyren (sternotomi og påfølgende lungekollaps) samt resultatet av mekanisk stress og eksponering for de kunstige overflatene av CPB-kretsen for blodet.

   1.3 Tocilizumab Den alvorlige systemiske inflammatoriske responsen på CPB er assosiert med flere uønskede utfall, inkludert nevrologisk dysfunksjon, myokardskade, respirasjonssvikt, nyresvikt, MOF og død. På grunn av interleukin-6s (IL-6) funksjon i den inflammatoriske kaskaden, er IL-6 reseptorantagonisten (IL-6RA) tocilizumab godkjent for behandling av ulike revmatiske sykdommer så vel som kimær antigenreseptor T-celle (CART) indusert cytokin frigjøringssyndrom. Tocilizumab har blitt foreslått å være gunstig mot noen autoimmune lidelser, inkludert neuromyelitt optica og autoimmun encefalitt. Foreløpige data fra den pågående koronavirussykdommen 2019 (COVID19) pandemien tyder på at tocilizumab kan redusere dødeligheten hos pasienter med COVID19. Hos pasienter med myokardinfarkt uten ST-segmentforhøyelse, reduserte en enkeltdose tocilizumab (280 mg) nivåene av C-reaktivt protein (CRP) og myokardskade vurdert av troponin T uten økt risiko for bivirkninger (AE). Hos pasienter med ST-segment elevation myokardinfarkt (STEMI) økte en enkeltdose tocilizumab (280 mg) myokard bergingsindeks vurdert ved MR uten økt risiko for AE. Hos pasienter med gjenopplivet hjertestans utenfor sykehus, reduserte en enkeltdose tocilizumab systemisk betennelse og myokardskade vurdert ved nivåer av TNT og kreatininkinase MB, uten forskjell i bivirkninger eller alvorlige bivirkninger (SAE) mellom den aktive gruppen og placebogruppen. . Spesielt fant studien ingen økt infeksjonsrate hos pasientene som fikk tocilizumab. En fersk metaanalyse antydet at tocilizumab hadde en god kardiovaskulær sikkerhetsprofil.

   1.4 Deksametason Bruken av glukokortikoider for å dempe den inflammatoriske responsen under hjertekirurgi har blitt undersøkt tidligere. I tidligere studier har bruk av profylaktiske glukokortikoider blitt foreslått for å redusere risikoen for postoperativ atrieflimmer, redusere postoperativ blødning, forkorte varigheten av mekanisk ventilasjon og lengden på oppholdet på intensivavdelingen (ICU). som forkorte lengden på sykehusoppholdet. Imidlertid har disse tidligere kliniske studiene hovedsakelig blitt vurdert til å være av lav kvalitet og undermakt til å trekke konklusjoner angående pasientsentrerte utfall. Ved ikke-hjertekirurgi har bruk av lav til middels dose glukokortikoider blitt foreslått å ha opioidbesparende effekter og redusere postoperativ smerte samt kvalme og oppkast.

   To store, godt utførte randomiserte kliniske studier (RCT) har undersøkt høydose glukokortikoidprofylakse hos pasienter som gjennomgår CPB. I Dexamethason for Cardiac Surgery (DECS)-studien ble totalt 4 494 pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi med CPB randomisert til en enkelt intraoperativ dose på 1 mg/kg deksametason versus placebo. Studien fant ingen signifikant forskjell i et sammensatt endepunkt bestående av død, hjerteinfarkt (MI), hjerneslag, nyresvikt eller respirasjonssvikt innen 30 dager etter randomisering (relativ risiko (RR) 0,83 (95 %CI 0,67 - 1,01, p=0,07) ). Deksametason var assosiert med en reduksjon i postoperativ infeksjon, behov for mekanisk ventilasjon og redusert lengde på intensivavdelingen og sykehusopphold og med høyere postoperative glukosenivåer. I studien med steroider i hjertekirurgi (SIRS) ble totalt 7 507 pasienter som gjennomgikk hjertekirurgi med CPB randomisert til totalt 500 mg metylprednisolon versus placebo, initiert på operasjonssalen. Studien fant ingen signifikant forskjell i 30-dagers dødelighet mellom gruppene (RR 0,87 (95 %KI 0,70 - 1,07, p=0,19). Videre fant studien ingen signifikante forskjeller i de forhåndsspesifiserte sikkerhetsresultatene med unntak av høyere blodsukkernivåer hos pasientene som fikk metylprednisolon. En metaanalyse på pasientnivå av DECS SIRS-studiene viser en reduksjon i forekomsten av respirasjonssvikt og infeksjoner til fordel for glukokortikoider, mens glukokortikoider var assosiert med en økning i myokardskade, men ikke MI som definert av den tredje universelle definisjonen. Både DECS- og SIRS-studien brukte høydose glukokortikoider. En tidligere dose-respons meta-analyser har antydet at lavdose glukokortikoider kan være fordelaktig sammenlignet med høy dose glukokortikoider. Følgelig, for ikke-hjertekirurgi, brukes ofte lavere doser av glukokortikoider på mellom 0,1 mg/kg til 0,2 mg/kg, noe som kan balansere positive effekter med bivirkninger.

   1.5 Olanzapin Delirium og postoperativ kognitiv dysfunksjon er hyppige etter hjertekirurgi. Risikoen for delirium er omtrent 30 %, og det har vært assosiert med en nedgang i dagliglivets aktiviteter etter 6 måneder. Kognitiv nedgang etter ikke-hjertekirurgi har vært assosiert med økt dødelighet. Olanzapin er et andregenerasjons antipsykotikum som har vist affinitet til en rekke reseptorer, inkludert serotonin-, dopamin-, kolinerge- og histaminreseptorer i prekliniske studier. De viktigste indikasjonene på olanzapin inkluderer behandling av schizofreni og moderat til alvorlig manisk episode. For behandling av delirium på intensivavdelingen har olanzapin blitt foreslått som et alternativ til haloperidol, og viser mindre ekstrapyramidale bivirkninger. Flere studier har vist at olanzapin er assosiert med minimale endringer i elektrokardiogrammets QT-intervall. I 2010 har Larsen et al. viste at 5 mg olanzapin administrert før operasjonen så vel som umiddelbart etter operasjonen reduserte delirium hos 495 pasienter som gjennomgikk leddprotese (kne eller hofte). Forekomsten av postoperativt delirium fra operasjon til utskrivning var 14 % i olanzapingruppen mot 40 % i placebogruppen (p < 0,0001). Senere metaanalyser og oversikter konkluderer med at det ikke er nok data til å trekke konklusjoner angående effekten av antipsykotika for postoperativ deliriumprofylakse, men tyder på at olanzapin er blant de lovende medikamentene.

   1.6 Hemodynamisk behandling ved kardiopulmonal bypass Mens patofysiologien bak organskade i forhold til CPB er kompleks, vil balansen mellom oksygentilførsel (DO2) og oksygenforbruk (VO2) til organene sannsynligvis spille en viktig rolle ved organskade. DO2 kan tilnærmes som et produkt av pumpestrøm, hematokrit (HCT) og arteriell oksygenmetning (SaO2), mens VO2 kan tilnærmes som forskjellen mellom SaO2 og sentral venøs oksygenmetning (ScvO2). Tidligere har lav DO2 under CPB vært assosiert med postoperativ delirium og nyreskade. I motsetning til dette fant en nylig multisenter RCT at å opprettholde et DO2-mål over 280 ml per minutt per kvadratmeter kroppsoverflate reduserte forekomsten av akutt nyreskade stadium I hos 350 pasienter som gjennomgikk CPB. Moderne retningslinjer for CBP ved hjertekirurgi for voksne antyder at tilstrekkeligheten av pumpestrømningshastigheten bør kontrolleres basert på oksygeneringsparametere, og at pumpestrømmen bør justeres i henhold til arterielt oksygeninnhold (dvs. hematokrit og SaO2). Det eksisterer imidlertid likevekt angående de spesifikke DO2-målene, og hvordan man kan øke DO2.

   Målretting av et tilstrekkelig gjennomsnittlig arterielt trykk (MAP) er sannsynligvis viktig for å sikre et tilstrekkelig perfusjonstrykk til organene. Perfusjonstrykket kan tilnærmes som forskjellen mellom MAP og sentralvenetrykket. Under CPB kan MAP målrettes enten ved regulering av pumpestrømmen eller ved administrering av vasopressorer. Økt CPB-strømningshastighet har blitt foreslått å være assosiert med økt hemolyse, hypertensjon under hypotermisk CPB og økt risiko for embolisering (fra et teoretisk synspunkt). Tidligere har 4 RCT-er sammenlignet en høyere med en lavere MAP-strategi. Den største studien av Charlson et al randomiserte 412 pasienter til et mål MAP på 80 mmHg versus en tilpasset MAP definert av pre-CPB-trykk, og fant ingen signifikant forskjell i utfall mellom gruppene. Derimot rapporterte Siepe et al mindre delirium og tidlig kognitiv dysfunksjon hos 44 pasienter randomisert til et høyt MAP-mål på 80-90 mmHg sammenlignet med 48 pasienter randomisert til et lavt MAP-mål på 60-70 mmHg. Gold et al randomiserte 124 pasienter til enten en MAP på 80-100 mmHg eller en MAP på 50-60 mmHg, og fant en forskjell i favør av det høye MAP-målet for et sammensatt endepunkt av nevrologisk og hjertesykdom. Senest randomiserte Vedel et al 197 pasienter til et høyt MAP-mål på 70-80 mmHg versus et lavt MAP-mål på 40-50 mmHg og fant ingen forskjeller i postoperative hjerneinfarkter vurdert ved magnetisk resonansdiffusjonsvektet avbildning, postoperativ kognitiv dysfunksjon, nivåer av biomarkører som reflekterer cerebral skade eller langsiktig overlevelse eller kognitiv funksjon. Følgelig eksisterer det likevekt med hensyn til optimal MAP under CPB, og moderne retningslinjer anbefaler et relativt bredt MAP-intervall fra 50 til 80 mmHg under CPB.

   1.7 Ventilasjon og positivt endeekspiratorisk trykk (PEEP) under kardiopulmonal bypass (CPB) Postoperative lungekomplikasjoner er vanlige etter on-pump hjertekirurgi, alt fra mild hypoksemi til akutt respiratorisk distress syndrom. Lungekomplikasjoner er assosiert med risiko for re-intubasjon og forlenget opphold på intensivavdelingen og har blitt tilskrevet omtrent 26 % av dødeligheten på sykehus etter hjertekirurgi. Å opprettholde mekanisk ventilasjon eller et positivt luftveistrykk under CPB har vist seg å forbedre gassutvekslingen postoperativt, og høyere PEEP har vist seg å redusere atelektase og betennelse ved hjertekirurgi. To nyere studier, PROVECS-studien og MECANO-studien, har undersøkt åpen-lunge versus konvensjonelle perioperative ventilasjonsstrategier under CPB i hjertekirurgi. I PROVECS-studien ble 493 pasienter randomisert 1:1. Pasienter i intervensjonsgruppen ble randomisert til lavvolumsventilasjon (TV 3ml/kg, PEEP 8 cm H20, FiO2 0,4) med intermitterende rekrutteringsmanøvrer ved PEEP 30cm H20 i 30 sekunder. Kontrollgruppen ble randomisert til et sett PEEP på 2 cm H2O. Postoperative lungekomplikasjoner (et sammensatt primært endepunkt) forekom hos 55 % av pasientene i intervensjonsgruppen og hos 59 % i kontrollgruppen (p=0,32). I MECANO-studien ble 1501 pasienter randomisert. Pasientene i intervensjonsgruppen fikk lavvolumventilasjon (TV 3ml/kg, PEEP 5 cm H20), mens kontrollgruppen fikk ingen ventilasjon og ingen PEEP. Det sammensatte utfallet av død, tidlig respirasjonssvikt, ventilasjonsstøtte etter dag 2 og reintubasjon forekom hos 15 % i ventilasjonsgruppen mot 18 % i gruppen uten ventilasjon (Odds ratio (OR) 0,80 (0,61-1,05, p=0,11) ). Hos pasienter som gjennomgikk isolert CABG, var ventilasjonsstrategien overlegen for det primære resultatet (OR 0,56 (0,37-0,84, p=0,005)). Følgelig eksisterer det likevekt for ventilasjonsstrategien under CPB, som støttes av moderne oversikter og metaanalyser. Moderne retningslinjer foreslår at PEEP under CBP bør vurderes og at ventilasjon under CPB kan vurderes for lungebeskyttelse. Den metodiske kvaliteten på RCT-ene i metaanalysen som informerte om retningslinjene ble vurdert som lav.

2. PRØVEMÅL

2.1 Primært mål Hovedmålet med denne studien er å bestemme effekten av tocilizumab sammenlignet med placebo på de primære endepunkt-dagene i live utenfor sykehus innen 90 dager hos voksne personer som gjennomgår elektiv eller subakutt isolert CABG, isolert AVR eller CABG pluss eventuell samtidig ventilkirurgi. . De primære målene er å bestemme effekten av deksametason versus placebo, effekten av olanzapin versus placebo administrert preoperativt, effekten av flytmålrettet versus trykkmålrettet hemodynamisk behandling under CPB, og effekten av lavt tidalvolumventilasjon versus ingen ventilasjon under CPB , på endepunktsdagene i live utenfor sykehus innen 90 dager hos voksne individer som gjennomgår elektiv eller subakutt isolert CABG, isolert AVR eller CABG pluss eventuell samtidig ventilkirurgi.