Tocilizumab, Dexamethason, Olanzapin, Hämodynamik und Beatmung in der Herzchirurgie (GLORIOUS-II)

1. HINTERGRUND

   1.1 Koronararterien-Bypass-Operation und Klappenersatz Operationen am offenen Herzen, einschließlich Koronararterien-Bypass-Operation (CABG) und/oder Aortenklappenersatz (AVR), sind mit einem erheblichen Mortalitätsrisiko verbunden. Eine elektive CABG bleibt mit einer Mortalität von etwa 1,5 % nach 30 Tagen verbunden und steigt nach 5 Jahren auf etwa 9 % an, mit höheren Prozentsätzen im subakuten Setting. Der Aortenklappenersatz (AVR) ist mit einer Mortalität von etwa 6 % nach 30 Tagen verbunden, während der Mitralklappenersatz (MVR) mit einer Mortalität von etwa 4 % verbunden ist. Darüber hinaus ist eine Operation am offenen Herzen mit einem erheblichen Morbiditätsrisiko verbunden, das durch Organverletzungen verursacht wird, einschließlich Multiorganversagen, Gehirnverletzung, Lungenverletzung, Herzverletzung, Nierenverletzung und/oder Endothelverletzung.

   1.2 Organverletzung im Zusammenhang mit Herzchirurgie und kardiopulmonalem Bypass Die primäre Indikation für CABG mit/ohne AVR ist eine atherosklerotische Erkrankung mit assoziierter koronarer Herzkrankheit und/oder Herzklappenerkrankung. Arteriosklerotische Erkrankungen können die Durchblutung und Funktion anderer Organe wie Gehirn, Herz, Lunge und Nieren beeinträchtigen und sie anfällig für die homöostatischen Veränderungen machen, die während einer Operation am offenen Herzen auftreten. Daher erhöht eine vorbestehende Organerkrankung das Risiko einer Organverletzung, und die klinisch angewandten Risiko-Scores „European System for Cardiac Operative Risk Evaluation“ (EuroSCORE II) und „Society of Thoracic Surgeons“ (STS) beinhalten beide extrakardiale Gefäßerkrankungen , Herzinsuffizienz, Nierenfunktion und Lungenerkrankung, als unabhängige Prädiktoren für die Krankenhaus- oder 30-Tage-Sterblichkeit nach einer Operation am offenen Herzen. Während der CABG/AVR wird eine extrakorporale Zirkulation in Form eines kardiopulmonalen Bypasses (CPB) angewendet. Änderungen im Blutfluss treten während der Initiierung und Weening von CPB und auch als Folge des festen, nicht pulsierenden Flusses des CPB-Kreislaufs auf. Diese Flussänderungen können die Perfusion der Endorgane beeinträchtigen, Reperfusionsschäden verursachen, Entzündungskaskaden auslösen und eine Rolle bei der folgenden Morbidität oder Mortalität spielen. Darüber hinaus induziert eine Operation am offenen Herzen eine schwere systemische Entzündung, die durch den chirurgischen Eingriff selbst (Sternotomie und anschließender Lungenkollaps) sowie durch mechanische Belastung und Exposition gegenüber den künstlichen Oberflächen des CPB-Kreislaufs für das Blut verursacht wird.

   1.3 Tocilizumab Die schwere systemische Entzündungsreaktion auf CPB ist mit mehreren unerwünschten Folgen verbunden, einschließlich neurologischer Dysfunktion, Myokardverletzung, Atemversagen, Nierenversagen, MOF und Tod. Aufgrund der Funktion von Interleukin-6 (IL-6) in der Entzündungskaskade ist der IL-6-Rezeptorantagonist (IL-6RA) Tocilizumab für die Behandlung verschiedener rheumatischer Erkrankungen sowie von chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART)-induzierten Zytokinen zugelassen Release-Syndrom. Es wurde vorgeschlagen, dass Tocilizumab bei einigen Autoimmunerkrankungen, einschließlich Neuromyelitis optica und Autoimmunenzephalitis, von Vorteil ist. Vorläufige Daten aus der anhaltenden Pandemie der Corona-Virus-Krankheit 2019 (COVID19) deuten darauf hin, dass Tocilizumab die Mortalität bei Patienten mit COVID19 verringern könnte. Bei Patienten mit Myokardinfarkt ohne ST-Streckenhebung reduzierte eine Einzeldosis Tocilizumab (280 mg) die Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) und die Myokardschädigung, die anhand von Troponin T bewertet wurden, ohne ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse (AEs). Bei Patienten mit ST-Strecken-Hebungs-Myokardinfarkt (STEMI) erhöhte eine Einzeldosis Tocilizumab (280 mg) den mittels MRT ermittelten Myokard-Salvage-Index ohne erhöhtes UE-Risiko. Bei Patienten mit wiederbelebtem Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses verringerte eine Einzeldosis Tocilizumab systemische Entzündungen und myokardiale Verletzungen, die anhand der TNT- und Kreatininkinase-MB-Spiegel beurteilt wurden, ohne Unterschied in Bezug auf UE oder schwere UE (SAE) zwischen der Verum- und der Placebogruppe . Bemerkenswerterweise fand die Studie keine erhöhte Infektionsrate bei den Patienten, die Tocilizumab erhielten. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse legte nahe, dass Tocilizumab ein gutes kardiovaskuläres Sicherheitsprofil hat.

   1.4 Dexamethason Die Verwendung von Glukokortikoiden zur Linderung der Entzündungsreaktion während Herzoperationen wurde bereits untersucht. In früheren Studien wurde die Verwendung von prophylaktischen Glukokortikoiden vorgeschlagen, um das Risiko eines postoperativen Vorhofflimmerns zu senken, postoperative Blutungen zu reduzieren, die Dauer der mechanischen Beatmung und die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (ICU) zu verkürzen als Verkürzung der Krankenhausaufenthaltsdauer. Diese früheren klinischen Studien wurden jedoch meist als von geringer Qualität und unzureichend bewertet, um Schlussfolgerungen zu patientenorientierten Ergebnissen zu ziehen. Bei nicht-herzchirurgischen Eingriffen wurde vorgeschlagen, dass die Verwendung von niedrig bis mitteldosierten Glukokortikoiden opioidsparende Wirkungen hat und postoperative Schmerzen sowie Übelkeit und Erbrechen verringert.

   Zwei große, gut durchgeführte randomisierte klinische Studien (RCTs) haben die Hochdosis-Glucocorticoid-Prophylaxe bei Patienten untersucht, die sich einer CPB unterziehen. In der Dexamethason for Cardiac Surgery (DECS)-Studie wurden insgesamt 4.494 Patienten, die sich einer Herzoperation mit CPB unterzogen, auf eine intraoperative Einzeldosis von 1 mg/kg Dexamethason versus Placebo randomisiert. Die Studie fand innerhalb von 30 Tagen nach Randomisierung keinen signifikanten Unterschied in einem zusammengesetzten Endpunkt bestehend aus Tod, Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, Nierenversagen oder Atemversagen (relatives Risiko (RR) 0,83 (95 % KI 0,67 - 1,01, p = 0,07). ). Dexamethason war mit einer Verringerung postoperativer Infektionen, der Notwendigkeit einer mechanischen Beatmung und einer kürzeren Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und im Krankenhaus sowie mit höheren postoperativen Glukosespiegeln verbunden. In der Steroids In Cardiac Surgery (SIRS)-Studie wurden insgesamt 7.507 Patienten, die sich einer Herzoperation mit CPB unterzogen, randomisiert auf insgesamt 500 mg Methylprednisolon versus Placebo, eingeleitet im Operationssaal. Die Studie fand keinen signifikanten Unterschied in der 30-Tage-Sterblichkeit zwischen den Gruppen (RR 0,87 (95 % KI 0,70 - 1,07, p = 0,19). Darüber hinaus fand die Studie keine signifikanten Unterschiede bei den vorab festgelegten Sicherheitsergebnissen, mit Ausnahme höherer Blutzuckerwerte bei den Patienten, die Methylprednisolon erhielten. Eine Metaanalyse auf Patientenebene der DECS SIRS-Studien zeigt eine Verringerung der Raten von respiratorischer Insuffizienz und Infektionen zugunsten von Glucocorticoiden, während Glucocorticoide mit einer Zunahme von Myokardschädigungen assoziiert waren, nicht aber von MI im Sinne der 3. universellen Definition. Sowohl die DECS- als auch die SIRS-Studie verwendeten hochdosierte Glukokortikoide. Eine frühere Dosis-Wirkungs-Metaanalyse deutete darauf hin, dass niedrig dosierte Glukokortikoide im Vergleich zu hoch dosierten Glukokortikoiden vorteilhaft sein könnten. Dementsprechend werden bei nicht-herzchirurgischen Eingriffen häufig niedrigere Glucocorticoid-Dosen zwischen 0,1 mg/kg und 0,2 mg/kg appliziert, wodurch sich positive Wirkungen mit Nebenwirkungen ausgleichen können.

   1.5 Olanzapin Delirium und postoperative kognitive Dysfunktion treten häufig nach Herzoperationen auf. Das Delirrisiko liegt bei etwa 30 % und es wurde mit einem Rückgang der Aktivitäten des täglichen Lebens nach 6 Monaten in Verbindung gebracht. Ein kognitiver Rückgang nach einer nicht-herzchirurgischen Operation wurde mit einer erhöhten Sterblichkeit in Verbindung gebracht. Olanzapin ist ein Antipsychotikum der zweiten Generation, das in präklinischen Studien eine Affinität zu einer Reihe von Rezeptoren gezeigt hat, darunter Serotonin-, Dopamin-, cholinerge und Histaminrezeptoren. Zu den Hauptindikationen von Olanzapin gehören die Behandlung von Schizophrenie und mittelschweren bis schweren manischen Episoden. Für die Behandlung des Delirs auf der Intensivstation wurde Olanzapin als Alternative zu Haloperidol vorgeschlagen, das weniger extrapyramidale Nebenwirkungen aufweist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass Olanzapin mit minimalen Veränderungen des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm verbunden ist. Im Jahr 2010 haben Larsen et al. zeigten, dass 5 mg Olanzapin, das vor der Operation sowie unmittelbar nach der Operation verabreicht wurde, das Delirium bei 495 Patienten reduzierte, die sich einem Gelenkersatz (Knie oder Hüfte) unterzogen. Die Inzidenz eines postoperativen Delirs von der Operation bis zur Entlassung betrug 14 % in der Olanzapin-Gruppe gegenüber 40 % in der Placebo-Gruppe (p < 0,0001). Spätere Metaanalysen und Übersichtsarbeiten kommen zu dem Schluss, dass es keine ausreichenden Daten gibt, um Rückschlüsse auf die Wirkung von Antipsychotika zur postoperativen Delirprophylaxe zu ziehen, legen jedoch nahe, dass Olanzapin zu den vielversprechenden Medikamenten gehört.

   1.6 Hämodynamisches Management während des kardiopulmonalen Bypasses Während die Pathophysiologie hinter einer Organverletzung in Bezug auf CPB komplex ist, spielt das Gleichgewicht zwischen Sauerstoffzufuhr (DO2) und Sauerstoffverbrauch (VO2) zu den Organen wahrscheinlich eine wichtige Rolle bei Organverletzungen. Der DO2 kann als Produkt aus Pumpenfluss, Hämatokrit (HCT) und arterieller Sauerstoffsättigung (SaO2) angenähert werden, während der VO2 als Differenz zwischen SaO2 und zentralvenöser Sauerstoffsättigung (ScvO2) angenähert werden kann. Zuvor wurde ein niedriger DO2 während CPB mit postoperativem Delirium und Nierenschäden in Verbindung gebracht. Im Gegensatz dazu fand eine kürzlich durchgeführte multizentrische RCT heraus, dass die Aufrechterhaltung eines DO2-Zielwerts von über 280 ml pro Minute pro Quadratmeter Körperoberfläche die Inzidenz einer akuten Nierenschädigung im Stadium I bei 350 Patienten, die sich einer CPB unterzogen, verringerte. Aktuelle Leitlinien zu CBP in der Herzchirurgie bei Erwachsenen schlagen vor, dass die Angemessenheit der Pumpenflussrate auf der Grundlage von Oxygenierungsparametern überprüft werden sollte und dass der Pumpenfluss entsprechend dem arteriellen Sauerstoffgehalt (d. h. Hämatokrit und SaO2). Es besteht jedoch ein Gleichgewicht hinsichtlich der spezifischen DO2-Ziele und der Frage, wie DO2 erhöht werden kann.

   Das Anstreben eines ausreichenden mittleren arteriellen Drucks (MAP) ist wahrscheinlich wichtig, um einen angemessenen Perfusionsdruck zu den Organen sicherzustellen. Der Perfusionsdruck kann als Differenz zwischen MAP und zentralvenösem Druck angenähert werden. Während der CPB kann der MAP entweder durch Regulierung des Pumpenflusses oder durch Verabreichung von Vasopressoren gezielt eingestellt werden. Es wurde vorgeschlagen, dass eine erhöhte CPB-Flussrate mit erhöhter Hämolyse, Bluthochdruck während hypothermischer CPB und einem erhöhten Embolisationsrisiko (aus theoretischer Sicht) verbunden ist. Zuvor haben 4 RCTs eine höhere mit einer niedrigeren MAP-Strategie verglichen. Die größte Studie von Charlson et al. randomisierte 412 Patienten auf einen Ziel-MAP von 80 mmHg im Vergleich zu einem benutzerdefinierten MAP, der durch den Prä-CPB-Druck definiert wurde, und fand keinen signifikanten Unterschied in den Ergebnissen zwischen den Gruppen. Im Gegensatz dazu berichteten Siepe et al. über weniger Delirium und frühe kognitive Dysfunktion bei 44 Patienten, die auf einen hohen MAP-Zielwert von 80–90 mmHg randomisiert wurden, im Vergleich zu 48 Patienten, die auf einen niedrigen MAP-Zielwert von 60–70 mmHg randomisiert wurden. Gold et al. randomisierten 124 Patienten entweder auf einen MAP von 80–100 mmHg oder einen MAP von 50–60 mmHg und fanden einen Unterschied zugunsten des hohen MAP-Zielwerts für einen kombinierten Endpunkt aus neurologischer und kardialer Morbidität. Vor kurzem randomisierten Vedel et al. 197 Patienten auf einen hohen MAP-Zielwert von 70–80 mmHg gegenüber einem niedrigen MAP-Zielwert von 40–50 mmHg und fanden keine Unterschiede bei postoperativen Hirninfarkten, die durch magnetresonanzdiffusionsgewichtete Bildgebung, postoperative kognitive Dysfunktion, Niveaus bewertet wurden von Biomarkern, die zerebrale Verletzungen oder langfristiges Überleben oder kognitive Funktionen widerspiegeln. Dementsprechend besteht bezüglich des optimalen MAP während der CPB Ausgewogenheit, und aktuelle Richtlinien empfehlen ein relativ breites MAP-Intervall von 50 bis 80 mmHg während der CPB.

   1.7 Beatmung und positiver endexspiratorischer Druck (PEEP) während des kardiopulmonalen Bypasses (CPB) Postoperative pulmonale Komplikationen sind nach Herzoperationen am Puls der Pumpe häufig und reichen von leichter Hypoxämie bis hin zum akuten Atemnotsyndrom. Pulmonale Komplikationen sind mit dem Risiko einer erneuten Intubation und eines verlängerten Aufenthalts auf der Intensivstation verbunden und werden für etwa 26 % der Krankenhaussterblichkeit nach Herzoperationen verantwortlich gemacht. Es hat sich gezeigt, dass die Aufrechterhaltung einer mechanischen Beatmung oder eines positiven Atemwegsdrucks während der CPB den postoperativen Gasaustausch verbessert, und ein höherer PEEP reduziert nachweislich Atelektase und Entzündungen bei Herzoperationen. Zwei neuere Studien, die PROVECS-Studie und die MECANO-Studie, haben die offene Lunge im Vergleich zu konventionellen perioperativen Beatmungsstrategien während CPB in der Herzchirurgie untersucht. In der PROVECS-Studie wurden 493 Patienten 1:1 randomisiert. Patienten in der Interventionsgruppe wurden randomisiert einer Low-Volume-Beatmung (TV 3 ml/kg, PEEP 8 cm H20, FiO2 0,4) mit intermittierenden Recruitment-Manövern bei PEEP 30 cm H20 für 30 Sekunden zugeteilt. Die Kontrollgruppe wurde auf einen festgelegten PEEP von 2 cm H2O randomisiert. Postoperative pulmonale Komplikationen (ein kombinierter primärer Endpunkt) traten bei 55 % der Patienten in der Interventionsgruppe und bei 59 % in der Kontrollgruppe auf (p = 0,32). In der MECANO-Studie wurden 1.501 Patienten randomisiert. Die Patienten der Interventionsgruppe erhielten eine Beatmung mit niedrigem Volumen (TV 3 ml/kg, PEEP 5 cm H2O), während die Kontrollgruppe keine Beatmung und keinen PEEP erhielt. Das kombinierte Ergebnis aus Tod, frühem Lungenversagen, Beatmungsunterstützung nach Tag 2 und Reintubation trat bei 15 % in der Beatmungsgruppe gegenüber 18 % in der Gruppe ohne Beatmung auf (Odds Ratio (OR) 0,80 (0,61–1,05, p = 0,11) ). Bei Patienten, die sich einer isolierten CABG unterzogen, war die Beatmungsstrategie für den primären Endpunkt überlegen (OR 0,56 (0,37-0,84, p=0,005)). Dementsprechend besteht für die Beatmungsstrategie während der CPB ein Gleichgewicht, das durch aktuelle Übersichten und Metaanalysen gestützt wird. Aktuelle Richtlinien legen nahe, dass PEEP während CBP in Betracht gezogen werden sollte und dass Beatmung während CPB zum Schutz der Lunge in Betracht gezogen werden kann. Die methodische Qualität der RCTs in der Metaanalyse der Leitlinienempfehlung wurde als gering eingestuft.

2. STUDIENZIELE

2.1 Primäres Ziel Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der Wirksamkeit von Tocilizumab im Vergleich zu Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt Lebenstage außerhalb des Krankenhauses innerhalb von 90 Tagen bei erwachsenen Probanden, die sich einer elektiven oder subakuten isolierten CABG, isolierten AVR oder CABG plus einer begleitenden Klappenoperation unterziehen . Die koprimären Ziele sind die Bestimmung der Wirksamkeit von Dexamethason gegenüber Placebo, der Wirksamkeit von präoperativ verabreichtem Olanzapin gegenüber Placebo, der Wirksamkeit eines flussgesteuerten gegenüber einem druckgesteuerten hämodynamischen Management während CPB und der Wirksamkeit einer Beatmung mit niedrigem Tidalvolumen gegenüber keiner Beatmung während CPB , an den Endpunkt Tagen am Leben außerhalb des Krankenhauses innerhalb von 90 Tagen bei erwachsenen Probanden, die sich einer elektiven oder subakuten isolierten CABG, isolierten AVR oder CABG plus einer begleitenden Klappenoperation unterziehen.