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HEM iSMART-D: 再発または難治性の血液悪性腫瘍の小児におけるトラメチニブ + デキサメタゾン + 化学療法 (HEM-iSMART D)

2025年9月9日 更新者：Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

小児における再発性または難治性血液悪性腫瘍における分子異常の国際概念実証治療層別化試験、サブプロトコル D: 再発性または難治性血液悪性腫瘍の小児患者におけるトラメチニブ + デキサメタゾン + シクロホスファミドおよびシタラビン

HEM-iSMART は、再発/難治性 (R/R) ALL および LBL の小児、青年および若年成人 (AYA) における複数の治験薬を調査するマスタープロトコルです。 サブプロトコル D は、RAS-RAF-MAPK の変化を伴う腫瘍を有する R/R ped ALL/LBL の小児および AYA を対象に、デキサメタゾン、シクロホスファミドおよびシタラビンと併用したトラメチニブの安全性と有効性を評価する第 I/II 相試験です。小道。

調査の概要

状態

募集

条件

介入・治療

詳細な説明

HEM-iSMART は、サブプロトコルを持つマスター プロトコルです。 包括的な目的は、治療層別化のためのバイオマーカー駆動アプローチを使用した標的療法の導入が、R/R 急性リンパ性白血病 (ALL) およびリンパ芽球性リンパ腫 (LBL) の小児の転帰を改善する可能性があることです。調査を可能にする共有フレームワークが特徴です。 R/R 白血病の小児に対する新しい治療法の利点とリスクを確立および定義するためのサブプロトコル内で極めて重要な安全性と有効性の証拠を生成します。

HEM-iSMART 内のサブプロトコル D は、デキサメタゾン、シクロホスファミド、およびシタラビンと組み合わせたトラメチニブの安全性、忍容性、薬物動態 (PK) および有効性を評価するために設計された第 I/II 相多施設国際非盲検臨床試験です。 R/R ALL および LBL の子供、青年、若者。 RAS-RAF-MAPK 経路に実用的な変化がある患者は、KRAS、NRAS、HRAS、FLT3、PTPN11、MAP2K1、MP2K1 ホットスポット変異、cCBL を含むがこれらに限定されないサブプロトコル D の対象となります。 NF1デル。

研究の種類

介入

入学 (推定)

26

段階

  • フェーズ2
  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

研究場所

  • アイルランド
      • Dublin、アイルランド、D12N512
        • まだ募集していません
        • Our Lady's Hospital for Sick Children
        • コンタクト：
  • イギリス
      • Bristol、イギリス、B52 8BJ
        • まだ募集していません
        • Bristol Royal Hospital for Children
        • コンタクト：
      • London、イギリス、WC1N 2BH
        • まだ募集していません
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
        • コンタクト：
      • Manchester、イギリス、M13 9WL
        • まだ募集していません
        • Royal Manchester Children's Hospital
        • コンタクト：
      • Newcastle、イギリス、NE1 4LP
      • Sutton、イギリス、SM2 5PT
        • まだ募集していません
        • Royal Marsden NHS Trust
        • コンタクト：
  • イスラエル
      • Petah Tikva、イスラエル、4920235
        • まだ募集していません
        • Schneider's Children's Medical Center
        • コンタクト：
      • Ramat Gan、イスラエル、52621
  • イタリア
      • Genova、イタリア、16147
      • Monza、イタリア、20900
        • まだ募集していません
        • Fondazione MBBM c/o Centro ML Verga
        • コンタクト：
      • Padua、イタリア、35128
        • まだ募集していません
        • Padova Azienda Ospedaliera
        • コンタクト：
      • Roma、イタリア、0165
        • まだ募集していません
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS
        • コンタクト：
      • Turin、イタリア、10126
        • まだ募集していません
        • Ospedale Infantile Regina Margherita
        • コンタクト：
  • オランダ
    • Utrecht
      • Utrecht、Utrecht、オランダ、3584CS
  • オーストリア
      • Vienna、オーストリア、1090
  • スイス
      • Zurich、スイス、CH-8032
  • スウェーデン
      • Stockholm、スウェーデン、171 76
        • 募集
        • Karolinska University Hospital
        • コンタクト：
  • スペイン
      • Barcelona、スペイン、08035
      • Barcelona、スペイン、08950
        • まだ募集していません
        • Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona
        • コンタクト：
      • Madrid、スペイン、28009
        • まだ募集していません
        • Hospital Infantil Universitario Nino Jesus
        • コンタクト：
      • Valencia、スペイン、46026
        • まだ募集していません
        • La Fe
        • コンタクト：
  • デンマーク
      • Copenhagen、デンマーク、DK-2100
  • ドイツ
      • Augsburg、ドイツ、86156
      • Berlin、ドイツ、13353
      • Essen、ドイツ、45147
        • まだ募集していません
        • Universitätsklinikum Essen
        • コンタクト：
      • Frankfurt、ドイツ、60590
        • まだ募集していません
        • Universitatsklinikum Frankfurt
        • コンタクト：
      • Münster、ドイツ、48149
  • ノルウェー
      • Oslo、ノルウェー、0373
        • 募集
        • Oslo University Hospital
        • コンタクト：
  • フィンランド
      • Helsinki、フィンランド、FI00029
        • まだ募集していません
        • Helsinki University Hospital, New Children's Hospital
        • コンタクト：
  • フランス
      • Bordeaux、フランス、33076
        • まだ募集していません
        • Hôpital des Enfants GH Pellegrin - CHU de Bordeaux
        • コンタクト：
      • Lille、フランス、59037
        • まだ募集していません
        • CHRU Lille - Hôpital Jeanne de Flandre
        • コンタクト：
      • Lyon、フランス、69 373
        • まだ募集していません
        • Centre Leon Berard
        • コンタクト：
      • Marseille、フランス、13005
        • まだ募集していません
        • Hopital La Timone - Enfants
        • コンタクト：
      • Nantes、フランス、44093
        • まだ募集していません
        • CHU Nantes Hôpital Mère-Enfant
        • コンタクト：
      • Paris、フランス、75019
        • まだ募集していません
        • Hôpital Robert Debré
        • コンタクト：
  • ベルギー
      • Ghent、ベルギー、9000

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

2年～17年 (子、大人)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

説明

包含基準

  1. -最初の診断時に1歳（12か月以上）から18歳で、包含時に21歳未満の子供。 6歳未満の患者は、登録時に少なくとも7kgの体重が必要です。 6 歳以上の患者は、登録時に少なくとも 10 kg の体重が必要です。

  2. パフォーマンス ステータス: Karnofsky パフォーマンス ステータス (12 歳以上の患者の場合) または Lansky Play スコア (患者の場合)

    • 12 歳) ≥ 50% (付録 I)。
  3. 地方、地域、または国のガイドラインに従って、研究固有のスクリーニング手順が実施される前に、両親/法定代理人、患者、および年齢に応じた同意からの書面によるインフォームドコンセント。

  4. 患者は、この試験に最初に組み入れる前の時点で、再発性または難治性疾患の分子プロファイリングおよびフローサイトメトリー分析を受けている必要があります (必要な分子診断の詳細な説明については、このプロトコルのセクション 9.1 を参照してください)。 薬物応答プロファイリングとメチル化は強く推奨されますが、必須ではありません。

    最初の診断で分子プロファイリングがあり、再発または難治性疾患の分子診断が欠けている患者は、スポンサーとの話し合いの後に含めることが許可される場合があります。

  5. -KRAS、NRAS、HRAS、FLT3、PTPN11、MAP2K1、MP2K1ホットスポット変異、cCBLを含むがこれらに限定されないRAS経路活性化変異を示す腫瘍を有する患者;分子プロファイリングによって検出された NF1 del。

  6. 適切な臓器機能:

    • 腎機能および肝機能 (C1D1 の 48 時間前に評価) :

      • -血清クレアチニン≤1.5 x年齢の上限（ULN）、またはシュワルツ式または放射性同位元素糸球体濾過率に従って計算されたクレアチニンクリアランス≥60 mL / min / 1.73 m2。
      • -直接ビリルビン≤2 x ULN（ギルバート症候群の患者では≤3.0×ULN）。
      • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）/血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（SGPT）≤5 x ULN;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）/血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ/SGOT ≤ 5 x ULN。 注: 基礎疾患に関連する肝機能障害のある患者は、肝トランスアミナーゼの上記の値を満たさなくても対象となります。 このような場合、患者は適格性を確認するためにスポンサーと話し合う必要があります。

    • 心臓機能:

      • -心臓超音波検査またはMUGAで決定されたベースラインでの短縮率（SF）> 29％（3歳未満の子供では> 35％）および/または左心室駆出率（LVEF）≧50％。
      • -QTcF延長の欠如（QTc延長は、ベースラインECGで> 450ミリ秒と定義され、フリデリシア補正を使用）、またはその他の臨床的に重要な心室または心房性不整脈。

    除外基準

  7. -出産の可能性のある女性の妊娠または陽性の妊娠検査（尿または血清）。 妊娠検査は、C1D1 の 7 日以内に実施する必要があります。
  8. -非常に効果的な避妊法（パールインデックス）を使用したくない性的に活発な参加者
  9. 母乳育児。
  10. 経口 IMP の場合、胃腸 (GI) 機能の障害または経口薬の薬物吸収を著しく変化させる可能性がある GI 疾患 (例: 潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、または吸収不良症候群)。
  11. -既知の即時型または遅延型の過敏症反応または治験薬に対する特異性、または治験薬に化学的に関連する薬、または従来の化学療法を含む参加を禁忌とする賦形剤（すなわち シタラビンおよびシクロホスファミド、髄腔内薬剤）およびコルチコイド。
  12. -既知の活動性ウイルス性肝炎または既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染またはその他の制御されていない感染。
  13. -治験責任医師の裁量でプロトコルに従って治療を許可しない重度の付随疾患。
  14. -研究手順を遵守したくない、または遵守できない被験者。
  15. -トラメチニブによる以前の治療。

  16. -禁止されている薬またはハーブ製剤の現在の使用、または研究中にこれらの薬のいずれかが必要です。

    詳細については、セクション 7 および付録 III を参照してください。 QTc の変化を誘発する (QT 間隔の延長または Torsade de Points を誘発する) 薬物は許可されていません。

  17. -NCI CTCAE v 5.0 ≥ グレード 2 を超える以前の抗がん療法からの未解決の毒性（主要な手術を含む）。 ただし、治験責任医師の意見では、研究治療の既知の安全性/毒性プロファイルを考慮して臨床的に関連性がないと判断されたものを除く（脱毛症など）および/またはプラチナまたはビンカアルカロイドベースの化学療法に関連する末梢神経障害) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov))。
  18. -任意のグレードの活動性急性移植片対宿主病（GvHD）またはグレード2以上の慢性GvHD。 骨髄移植後のGvHDを治療または予防するための薬剤を投与されている患者は、この試験に適格ではありません。
  19. -研究への参加から1か月以内に同種HSCT後の免疫抑制を受けました。
  20. -網膜静脈閉塞症（RVO）または中心性漿液性網膜症の履歴または現在の証拠は除外されます。

  21. 以前の投薬のウォッシュアウト期間：

    1. 化学療法: ヒドロキシ尿素、6-メルカプトプリン、経口メトトレキサート、およびステロイドを除いて、細胞毒性療法の完了から少なくとも 7 日が経過している必要があります。 患者は、研究に参加する前の任意の時点で髄腔内療法（IT）を受けている可能性があります。
    2. 放射線療法：薬物の初回投与前21日以内の放射線療法（非緩和的）。 -過去21日間の緩和放射線は許可されています。
    3. -造血幹細胞移植（HSCT）：最初の治験薬投与前の2か月以内の自家HSCT; -最初の治験薬投与前3か月以内の同種HSCT。
    4. 免疫療法: モノクローナル抗体以外の免疫療法の完了後、少なくとも 42 日が経過している必要があります (例: CAR-T療法）
    5. モノクローナル抗体および治験薬：最初の治験薬の前に、モノクローナル抗体または調査中の治験薬による前治療から少なくとも21日または半減期の5倍（いずれか短い方）が経過している必要があります。
    6. 手術: 最初の投与から 21 日以内の大手術。 胃瘻、脳室 - 腹腔シャント、内視鏡的脳室瘻、腫瘍生検、および中心静脈アクセス装置の挿入は、主要な手術とは見なされません。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：サブスタディD

トラメチニブ + デキサメタゾン + シクロホスファミドおよびシタラビン。

各サイクルは 28 日間続きます。

サイクル 1: トラメチニブは、患者の年齢と体重に応じて、錠剤または経口製剤で 1 日 1 回連続して経口投与されます。 デキサメタゾンは 1 ～ 5 日目に静脈内 (IV)/経口で投与されます。シクロホスファミドは 3 日目に IV で投与されます。シタラビンは 5 日目から 1 週間ごとに 4 日間の 2 つのブロックで IV で投与されます。

サイクル 2 以降: トラメチニブは、患者の年齢と体重に応じて、錠剤または経口製剤で 1 日 1 回連続して経口投与されます。 デキサメタゾンは、1～5日目に静脈内（IV）または経口で投与されます。シクロホスファミドは、1日目にIV投与されます。 シタラビンは、3 日目から 1 週間ごとに 4 日間の 2 つのブロックで IV 投与されます。

用量レベル-1の患者は、サイクルごとに1ブロックのシタラビンのみを受け取ります。

すべての患者は、年齢に合わせた髄腔内化学療法を受けます。
薬：シクロホスファミド
静脈内
薬：トラメチニブ
オーラル
薬：デキサメタゾン
経口/静脈内
薬：シタラビン
静脈内
薬：髄腔内化学療法
IT: メトトレキサート +/- プレドニゾン/ヒドロコルチゾン/シタラビン (中枢神経の関与の程度に応じて)

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
フェーズ I: 最大耐用量 (MTD) / 推奨フェーズ 2 用量 (RP2D)
時間枠：3年
0/6 または 1/6 の患者がコース 1 中に用量制限毒性 (DLT) を経験し、次に高い用量で少なくとも 2 人の患者が DLT を経験する、試験された最高用量レベルとして定義される
3年
フェーズ II: 最良の全奏効率 (ORR)
時間枠：6年間

白血病患者の場合：1 サイクルの治療後の CR および MRD 反応。 これには、登録時に T-ALL の明らかな形態学的再発 (形態学的疾患 (M2/M3)) を患っている患者の CR、CRp、CRi および最小残存病変 (MRD) 陰性率の決定、およびそれらの患者の MRD 陰性率が含まれます。高MRDレベルで入力されましたが、形態学的CRで入力されました。 これらの結果は、複合エンドポイントの全体的な応答率 (ORR) としてまとめて表示されます。 MRD 陰性は、マルチパラメーター フローサイトメトリーで生成された ≤1x10-4 と定義されます。

リンパ腫患者の場合: LBL 患者の反応は、国際小児 NHL 反応基準で定義されているように、CR、PR、軽度の反応 (MR) として定義されます。 骨髄病変の場合、MRD が考慮されます。

リンパ腫患者の場合: LBL 患者の反応は、国際小児 NHL 反応基準で定義されているように、CR、PR、軽度の反応 (MR) として定義されます
6年間

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
全生存期間 (OS)
時間枠：7年間
C1D1 から何らかの原因による死亡までの時間として定義されます。
7年間
イベントフリーサバイバル (EFS)
時間枠：7年間
C1D1から最初の事象（CR後のその後の再発（分子的再発を含む）、何らかの原因による死亡、寛解未達成（CR、CRpまたはCRi）、または二次悪性腫瘍）までの時間として定義される
7年間
再発の累積発生率（CIR）
時間枠：7年間
患者が特定の期間にわたって再発するリスクの推定。
7年間
実験的治療後に造血幹細胞移植（HSCT）に進んだ患者数
時間枠：7年間
その後の同種HSCTに進む割合
7年間
累積全奏効率 (ORR)
時間枠：7年間
1 サイクル以上の治療後の CR、CRp、CRi、および MRD 陰性率として定義されます。
7年間
用量制限毒性（DLT）の割合
時間枠：7年間
用量制限毒性（DLT）のある参加者の数
7年間
ピーク血漿濃度 (Cmax)
時間枠：6年間
トラメチニブ CMAX の推定
6年間

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

協力者

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

捜査官

  • 主任研究者：Paco Bautista, MD PhD、Princess Máxima Center
  • スタディチェア：Michel Zwaan, Prof. dr.、Princess Máxima Center

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2023年11月14日

一次修了 (推定)

2029年4月1日

研究の完了 (推定)

2029年4月1日

試験登録日

最初に提出

2022年11月24日

QC基準を満たした最初の提出物

2022年12月13日

最初の投稿 (実際)

2022年12月21日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (推定)

2025年9月16日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2025年9月9日

最終確認日

2025年9月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • 2021-003398-79

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

はい

IPD プランの説明

すべての個々の参加者データは、出版物を生成するために使用されます

IPD 共有時間枠

CSR は、特定のサブプロトコルまたはサブプロトコルの特定のフェーズの最後、および規制目的で必要な場合にも提供されます。

「プライマリ CSR」を生成する例には、次のようなものがあります。

  • ORR をエンドポイントとする試験の最後の患者最終来院 (LPLV) 後
  • 特定のサブプロトコルのフェーズ I 部分で RP2D が決定された後
  • 特定のサブプロトコルのフォローアップが完了した後。

IPD 共有アクセス基準

試験結果の概要は、clinicaltrials.gov を通じて公開されます。 だけでなく、倫理委員会/保健当局、およびすべての参加患者に対して、担当医を通じて結果の要約を記載した患者レターを提供します。

IPD 共有サポート情報タイプ

  • CSR

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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