HEM iSMART-D: trametinibi + deksametasoni + kemoterapia lapsille, joilla on uusiutuneita tai refraktaarisia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia (HEM-iSMART D)

Sisällyttämiskriteerit

1. Lapset, jotka ovat 1 vuoden (≥ 12 kuukautta) ja 18 vuoden ikäisiä ensimmäisen diagnoosin ajankohtana ja alle 21-vuotiaita sisällyttämishetkellä. Alle 6-vuotiaiden potilaiden tulee painaa vähintään 7 kg ilmoittautumishetkellä. Yli 6-vuotiaiden potilaiden tulee painaa vähintään 10 kg ilmoittautumishetkellä.

2. Suorituskykytila: Karnofskyn suorituskykytila ​​(>12-vuotiaille potilaille) tai Lansky Play -pisteet (potilaille

   • 12-vuotiaat) ≥ 50 % (Liite I).
3. Kirjallinen tietoinen suostumus vanhemmilta/laillisilta edustajilta, potilaalta ja ikään sopiva suostumus ennen tutkimuskohtaisten seulontatoimenpiteiden suorittamista paikallisten, alueellisten tai kansallisten ohjeiden mukaisesti.

4. Potilailla on täytynyt tehdä molekyyliprofilointi ja virtaussytometrinen analyysi toistuvasta tai refraktorisesta sairaudesta aikana ennen ensimmäistä sisällyttämistä tähän tutkimukseen (katso tämän protokollan jakso 9.1 vaaditun molekyylidiagnostiikan yksityiskohtainen kuvaus). Lääkevasteen profilointi ja metylaatio on erittäin suositeltavaa, mutta ei pakollista.

   Potilaat, joilla on molekyyliprofilointi ensimmäisessä diagnoosissa ja joilla ei ole molekyylidiagnostiikkaa uusiutumisen tai refraktorisen taudin yhteydessä, voidaan sallia, kun asiasta on keskusteltu sponsorin kanssa.

5. Potilaat, joiden kasvaimessa on RAS-reittiä aktivoivia mutaatioita, mukaan lukien mutta ei rajoittuen KRAS-, NRAS-, HRAS-, FLT3-, PTPN11-, MAP2K1-, MP2K1-hotspot-mutaatiot, cCBL; NF1 del, havaittu molekyyliprofiloinnilla.

6. Riittävä elimen toiminta:

   • MUUNUNAIS- JA MAKSUN TOIMINTA (Arvioitu 48 tunnin sisällä ennen C1D1:tä):

     • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan tai laskettu kreatiniinipuhdistuma Schwartzin kaavan mukaan tai radioisotoopin glomerulussuodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Suora bilirubiini ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä).
     • alaniiniaminotransferaasi (ALT)/seerumin glutamiini-pyruviinitransaminaasi (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartaattiaminotransferaasi (AST)/seerumin glutamiinioksaloetikkahappotransaminaasi/SGOT ≤ 5 x ULN. Huomautus: Potilaat, joilla on taustalla olevaan sairauteen liittyvä maksan toimintahäiriö, voivat olla kelvollisia, vaikka he eivät täytä edellä mainittuja maksan transaminaasiarvoja. Näissä tapauksissa potilaista on keskusteltava toimeksiantajan kanssa kelpoisuuden vahvistamiseksi.

   • SYDÄMEN TOIMINTA:

     • Lyhentyvä fraktio (SF) > 29 % (> 35 % alle 3-vuotiailla lapsilla) ja/tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 % lähtötilanteessa, määritettynä kaikukardiografialla tai MUGA:lla.
     • QTc-ajan pidentymisen puuttuminen (QTc-ajan pidentyminen määritellään > 450 ms EKG:ssa lähtötilanteessa Fridericia-korjauksella) tai muu kliinisesti merkittävä kammio- tai eteisrytmihäiriö.

   Poissulkemiskriteerit

7. Raskaus tai positiivinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla. Raskaustesti on tehtävä 7 päivää ennen C1D1:tä.
8. Seksuaalisesti aktiiviset osallistujat, jotka eivät halua käyttää erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (helmiindeksi
9. Imetys.
10. Maha-suolikanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö) suun kautta otettavien lääkevalmisteiden tapauksessa.
11. Sinulla on tiedossa välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus tutkimuslääkkeisiin tai tutkimushoitoon kemiallisesti liittyviin lääkkeisiin tai apuaineisiin, jotka estävät osallistumisen, mukaan lukien tavanomaiset kemoterapiat (esim. sytarabiini ja syklofosfamidi, intratekaaliset aineet) ja kortikoidit.
12. Tunnettu aktiivinen virushepatiitti tai tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai mikä tahansa muu hallitsematon infektio.
13. Vaikea samanaikainen sairaus, joka ei mahdollista tutkijan harkinnan mukaista hoitoa.
14. Koehenkilöt, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan opintomenettelyjä.
15. Aiempi hoito trametinibillä.

16. Kielletyn lääkkeen tai yrttivalmisteen nykyinen käyttö tai vaatii jonkin näistä lääkkeistä tutkimuksen aikana.

    Katso lisätietoja kohdasta 7 ja liitteestä III. QTc-muutoksia aiheuttavat lääkkeet (QT-ajan pidentäminen tai Torsade de Points -pisteitä aiheuttavat lääkkeet) eivät ole sallittuja.

17. Ratkaisematon toksisuus, joka on suurempi kuin NCI CTCAE v 5.0 ≥ luokka 2 aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta, mukaan lukien suuret leikkaukset, paitsi sellaiset, jotka eivät tutkijan mielestä ole kliinisesti merkityksellisiä ottaen huomioon tutkimushoidon tunnetun turvallisuus/toksisuusprofiilin (esim. ja/tai perifeerinen neuropatia, joka liittyy platina- tai vinka-alkaloidipohjaiseen kemoterapiaan) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
18. Aktiivinen akuutti siirrännäis vastaan ​​isäntäsairaus (GvHD) minkä tahansa asteen tai krooninen GvHD, joka on asteen 2 tai korkeampi. Potilaat, jotka saavat mitä tahansa ainetta GvHD:n hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi luuytimensiirron jälkeen, eivät ole oikeutettuja tähän tutkimukseen.
19. Saatiin immunosuppressio allogeenisen HSCT:n jälkeen kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
20. Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian historiaa tai tämänhetkisiä todisteita ei oteta huomioon.

21. Aikaisempien lääkitysten poistumisajat:

    1. KEMOTERAPIA: Sytotoksisen hoidon päättymisestä on oltava kulunut vähintään 7 päivää, lukuun ottamatta hydroksiureaa, 6-merkaptopuriinia, oraalista metotreksaattia ja steroideja, jotka ovat sallittuja enintään 48 tuntia ennen protokollahoidon aloittamista. Potilaat ovat saattaneet saada intratekaalista hoitoa (IT) milloin tahansa ennen tutkimukseen tuloa.
    2. SÄDETERAPIA: Sädehoito (ei-palliatiivinen) 21 päivän sisällä ennen ensimmäistä lääkeannosta. Palliatiivinen säteily viimeisten 21 päivän aikana on sallittua.
    3. HEMATOPOIETTINEN KANTASSOLUSIIRTO (HSCT): Autologinen HSCT 2 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta; Allogeeninen HSCT 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
    4. Immunoterapia: Vähintään 42 päivää on kulunut minkä tahansa muun immunoterapian kuin monoklonaalisten vasta-aineiden (esim. CAR-T terapia)
    5. MONOKLONAALISET VASTA-AINEET JA TUTKIMUSLÄÄKKEET: Vähintään 21 päivää tai 5 kertaa puoliintumisaika (sen mukaan, kumpi on lyhyempi) aikaisemmasta monoklonaalisista vasta-aineista tai millä tahansa tutkittavasta lääkeaineesta saadun lääkkeen puoliintumisajan on oltava kulunut ennen ensimmäistä tutkimuslääkettä.
    6. LEIKKAUS: Suuri leikkaus 21 päivän sisällä ensimmäisestä annoksesta. Gastrostomia, ventriculo-peritoneaalinen shuntti, endoskooppinen ventrikulostomia, kasvainbiopsia ja keskuslaskimolaitteiden asettamista ei pidetä suurina leikkauksina.