Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

HEM iSMART-D: траметиниб + дексаметазон + химиотерапия у детей с рецидивами или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями (HEM-iSMART D)

9 сентября 2025 г. обновлено: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Международное исследование терапевтической стратификации для подтверждения концепции молекулярных аномалий при рецидивирующих или рефрактерных гематологических злокачественных новообразованиях у детей, подпротокол D: траметиниб + дексаметазон + циклофосфамид и цитарабин у педиатрических пациентов с рецидивирующими или рефрактерными гематологическими злокачественными новообразованиями

HEM-iSMART — это основной протокол, который исследует несколько исследуемых лекарственных препаратов у детей, подростков и молодых людей (AYA) с рецидивирующим/рефрактерным (R/R) ОЛЛ и LBL. Подпротокол D представляет собой исследование фазы I/II, в котором оценивают безопасность и эффективность траметиниба в комбинации с дексаметазоном, циклофосфамидом и цитарабином у детей и AYA с R/R ped ALL/LBL, опухоль которых имеет изменения в RAS-RAF-MAPK. путь.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

HEM-iSMART — это основной протокол с подпротоколами. Основная цель заключается в том, что введение таргетной терапии с использованием подхода, основанного на биомаркерах, для стратификации лечения может улучшить исходы у детей с Р/Р острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и лимфобластной лимфомой (ЛБЛ). нескольких IMP и получить основные доказательства безопасности и эффективности в рамках подпротоколов, чтобы установить и определить преимущества и риски новых методов лечения детей с R / R лейкемией.

Подпротокол D в рамках HEM-iSMART представляет собой многоцентровое международное открытое клиническое исследование фазы I/II, предназначенное для оценки безопасности, переносимости, фармакокинетики (ФК) и эффективности траметиниба в комбинации с дексаметазоном, циклофосфамидом и цитарабином при дети, подростки и молодые люди с R/R ALL и LBL. Пациенты с действенными изменениями в пути RAS-RAF-MAPK будут иметь право на участие в подпротоколе D, включая, помимо прочего, KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, мутации горячей точки MP2K1, cCBL; NF1 дел.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

26

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Места учебы

  • Австрия
      • Vienna, Австрия, 1090
        • Еще не набирают
        • St. Anna Kinderspital
        • Контакт:
  • Бельгия
      • Ghent, Бельгия, 9000
        • Еще не набирают
        • Universitair Ziekenhuis Gent
        • Контакт:
  • Германия
      • Augsburg, Германия, 86156
        • Еще не набирают
        • Universitätsklinikum Augsburg
        • Контакт:
      • Berlin, Германия, 13353
        • Рекрутинг
        • Charité Universitätsmedizin Berlin
        • Контакт:
      • Essen, Германия, 45147
        • Еще не набирают
        • Universitätsklinikum Essen
        • Контакт:
      • Frankfurt, Германия, 60590
        • Еще не набирают
        • Universitätsklinikum Frankfurt
        • Контакт:
      • Münster, Германия, 48149
        • Еще не набирают
        • Universitätsklinikum Münster
        • Контакт:
  • Дания
      • Copenhagen, Дания, DK-2100
        • Рекрутинг
        • Rigshospitalet Copenhagen
        • Контакт:
  • Израиль
      • Petah Tikva, Израиль, 4920235
        • Еще не набирают
        • Schneider's Children's Medical Center
        • Контакт:
      • Ramat Gan, Израиль, 52621
  • Ирландия
      • Dublin, Ирландия, D12N512
        • Еще не набирают
        • Our Lady's Hospital for Sick Children
        • Контакт:
  • Испания
      • Barcelona, Испания, 08035
      • Barcelona, Испания, 08950
        • Еще не набирают
        • Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona
        • Контакт:
      • Madrid, Испания, 28009
        • Еще не набирают
        • Hospital Infantil Universitario Nino Jesus
        • Контакт:
      • Valencia, Испания, 46026
        • Еще не набирают
        • La Fe
        • Контакт:
  • Италия
      • Genova, Италия, 16147
        • Еще не набирают
        • IRCCS Istituto Giannina Gaslini
        • Контакт:
      • Monza, Италия, 20900
        • Еще не набирают
        • Fondazione MBBM c/o Centro ML Verga
        • Контакт:
      • Padua, Италия, 35128
        • Еще не набирают
        • Padova Azienda Ospedaliera
        • Контакт:
      • Roma, Италия, 0165
        • Еще не набирают
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS
        • Контакт:
      • Turin, Италия, 10126
        • Еще не набирают
        • Ospedale Infantile Regina Margherita
        • Контакт:
  • Нидерланды
    • Utrecht
      • Utrecht, Utrecht, Нидерланды, 3584CS
        • Рекрутинг
        • Princess Maxima Center for Pediatric Oncology
        • Контакт:
  • Норвегия
      • Oslo, Норвегия, 0373
        • Рекрутинг
        • Oslo University Hospital
        • Контакт:
  • Соединенное Королевство
      • Bristol, Соединенное Королевство, B52 8BJ
        • Еще не набирают
        • Bristol Royal Hospital for Children
        • Контакт:
      • London, Соединенное Королевство, WC1N 2BH
        • Еще не набирают
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
        • Контакт:
      • Manchester, Соединенное Королевство, M13 9WL
        • Еще не набирают
        • Royal Manchester Children's Hospital
        • Контакт:
      • Newcastle, Соединенное Королевство, NE1 4LP
      • Sutton, Соединенное Королевство, SM2 5PT
        • Еще не набирают
        • Royal Marsden NHS Trust
        • Контакт:
  • Финляндия
      • Helsinki, Финляндия, FI00029
        • Еще не набирают
        • Helsinki University Hospital, New Children's Hospital
        • Контакт:
  • Франция
      • Bordeaux, Франция, 33076
        • Еще не набирают
        • Hôpital des Enfants GH Pellegrin - CHU de Bordeaux
        • Контакт:
      • Lille, Франция, 59037
        • Еще не набирают
        • CHRU Lille - Hôpital Jeanne de Flandre
        • Контакт:
      • Lyon, Франция, 69 373
        • Еще не набирают
        • Centre Léon Bérard
        • Контакт:
      • Marseille, Франция, 13005
        • Еще не набирают
        • Hopital La Timone - Enfants
        • Контакт:
      • Nantes, Франция, 44093
        • Еще не набирают
        • CHU Nantes Hôpital Mère-Enfant
        • Контакт:
      • Paris, Франция, 75019
        • Еще не набирают
        • Hopital Robert Debre
        • Контакт:
  • Швейцария
      • Zurich, Швейцария, CH-8032
        • Еще не набирают
        • University Children's Hospital Zurich
        • Контакт:
  • Швеция
      • Stockholm, Швеция, 171 76
        • Рекрутинг
        • Karolinska University Hospital
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 2 года до 17 лет (Ребенок, Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения

  1. Дети в возрасте от 1 года (≥ 12 месяцев) до 18 лет на момент постановки первого диагноза и младше 21 года на момент включения. Пациенты младше 6 лет должны весить не менее 7 кг на момент зачисления. Пациенты старше 6 лет должны весить не менее 10 кг на момент зачисления.

  2. Состояние работоспособности: состояние работоспособности по Карновски (для пациентов старше 12 лет) или оценка по шкале Лански (для пациентов старше 12 лет).

    • 12 лет) ≥ 50% (Приложение I).
  3. Письменное информированное согласие родителей/законных представителей, пациента и соответствующее возрасту согласие до проведения каких-либо конкретных процедур скрининга исследования в соответствии с местными, региональными или национальными рекомендациями.

  4. Пациенты должны пройти молекулярное профилирование и проточный цитометрический анализ рецидивирующего или рефрактерного заболевания в момент времени до первого включения в это исследование (подробное описание необходимой молекулярной диагностики см. в разделе 9.1 настоящего протокола). Профилирование ответа на лекарство и метилирование настоятельно рекомендуется, но не является обязательным.

    Пациенты с молекулярным профилированием при первом диагнозе, у которых отсутствует молекулярная диагностика при рецидиве или рефрактерном заболевании, могут быть допущены к включению после обсуждения со спонсором.

  5. Пациенты, в опухоли которых присутствуют мутации, активирующие путь RAS, включая, помимо прочего, KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, мутации горячей точки MP2K1, cCBL; NF1 del, обнаруженный с помощью молекулярного профилирования.

  6. Адекватная функция органов:

    • ФУНКЦИЯ ПОЧЕК И ПЕЧЕНИ (Оценка в течение 48 часов до C1D1):

      • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН) для возраста или расчетный клиренс креатинина по формуле Шварца или скорость клубочковой фильтрации радиоизотопа ≥ 60 мл/мин/1,73 м2.
      • Прямой билирубин ≤ 2 х ВГН (≤ 3,0 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера).
      • Аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутаминопировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) ≤ 5 x ULN; аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки/SGOT ≤ 5 x ULN. Примечание. Пациенты с печеночной дисфункцией, связанной с основным заболеванием, могут иметь право на участие, даже если они не соответствуют вышеупомянутым значениям печеночных трансаминаз. В этих случаях пациентов необходимо обсудить со спонсором, чтобы подтвердить право на участие.

    • СЕРДЕЧНАЯ ФУНКЦИЯ:

      • Фракция укорочения (SF) >29% (>35% для детей младше 3 лет) и/или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% на исходном уровне по данным эхокардиографии или MUGA.
      • Отсутствие удлинения интервала QTcF (удлинение интервала QTc определяется как >450 мс на исходной ЭКГ с использованием поправки Фридериции) или другой клинически значимой желудочковой или предсердной аритмии.

    Критерий исключения

  7. Беременность или положительный тест на беременность (моча или сыворотка) у женщин детородного возраста. Тест на беременность должен быть выполнен в течение 7 дней до C1D1.
  8. Сексуально активные участники, не желающие использовать высокоэффективные методы контрацепции (индекс Перла
  9. Кормление грудью.
  10. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию пероральных препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции) в случае перорального применения ИЛП.
  11. Иметь известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальную непереносимость к исследуемым препаратам или препаратам, химически связанным с исследуемым лечением, или вспомогательным веществам, которые противопоказаны для их участия, включая традиционные химиотерапевтические средства (т. цитарабин и циклофосфамид, интратекальные препараты) и кортикостероиды.
  12. Известный активный вирусный гепатит или известная инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любая другая неконтролируемая инфекция.
  13. Тяжелое сопутствующее заболевание, не позволяющее проводить лечение по протоколу на усмотрение исследователя.
  14. Субъекты, не желающие или неспособные соблюдать процедуры исследования.
  15. Предшествующее лечение траметинибом.

  16. Текущее использование запрещенного лекарства или растительного препарата или необходимость любого из этих лекарств во время исследования.

    Подробности см. в Разделе 7 и Приложении III. Препараты, вызывающие изменения QTc (удлинение интервала QT или вызывающие пируэтную желудочковую тахикардию), не допускаются.

  17. Неразрешенная токсичность выше, чем NCI CTCAE v 5.0 ≥ степени 2, в результате предшествующей противоопухолевой терапии, включая обширное хирургическое вмешательство, за исключением тех, которые, по мнению исследователя, не являются клинически значимыми, учитывая известный профиль безопасности/токсичности исследуемого лечения (например, алопеция). и/или периферическая невропатия, связанная с химиотерапией на основе алкалоидов платины или барвинка) (Общие критерии терминологии нежелательных явлений (CTCAE) (cancer.gov).
  18. Активная острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени или хроническая РТПХ 2 степени или выше. Пациенты, получающие какое-либо средство для лечения или профилактики РТПХ после трансплантации костного мозга, не имеют права участвовать в этом испытании.
  19. Получил иммуносупрессию после аллогенной ТГСК в течение одного месяца после включения в исследование.
  20. Исключаются анамнез или текущие данные об окклюзии вен сетчатки (ОВС) или центральной серозной ретинопатии.

  21. Периоды вымывания предшествующего лечения:

    1. ХИМИОТЕРАПИЯ: С момента завершения цитотоксической терапии должно пройти не менее 7 дней, за исключением гидроксимочевины, 6-меркаптопурина, перорального метотрексата и стероидов, которые разрешены за 48 часов до начала протокольной терапии. Пациенты могли получать интратекальную терапию (ИТ) в любое время до включения в исследование.
    2. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ: Лучевая терапия (непаллиативная) в течение 21 дня до первой дозы препарата. Разрешено паллиативное облучение в течение последних 21 дня.
    3. ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМАТОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ТГСК): аутологичная ТГСК в течение 2 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; Аллогенная ТГСК в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
    4. ИММУНОТЕРАПИЯ: должно пройти не менее 42 дней после завершения любого типа иммунотерапии, кроме моноклональных антител (например, CAR-T терапия)
    5. МОНОКЛОНАЛЬНЫЕ АНТИТЕЛА И ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ЛЕКАРСТВА: До первого исследуемого препарата должен пройти не менее 21 дня или 5-кратный период полувыведения (в зависимости от того, что короче) после предшествующего лечения моноклональными антителами или любым исследуемым лекарственным средством.
    6. ОПЕРАЦИЯ: Серьезная операция в течение 21 дня после первой дозы. Гастростомия, вентрикуло-перитонеальное шунтирование, эндоскопическая вентрикулостомия, биопсия опухоли и введение устройств центрального венозного доступа не считаются серьезной операцией.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Дополнительное исследование D

Траметиниб + дексаметазон + циклофосфамид и цитарабин.

Каждый цикл длится 28 дней.

Цикл 1: Траметиниб принимают перорально непрерывно один раз в день в таблетках или пероральной форме в зависимости от возраста и веса пациента. Дексаметазон вводят внутривенно (в/в)/перорально в дни с 1 по 5. Циклофосфамид вводят в/в в день 3. Цитарабин вводят в/в двумя блоками по 4 дня каждую неделю, кроме дня 5.

Цикл 2 и последующие циклы: траметиниб назначают перорально непрерывно один раз в день в таблетках или пероральной форме в зависимости от возраста и веса пациента. Дексаметазон вводят внутривенно (в/в)/перорально с 1 по 5 день. Циклофосфамид вводят в/в в 1-й день. Цитарабин вводят внутривенно двумя блоками по 4 дня каждую неделю, кроме дня 3.

Пациенты с уровнем дозы -1 получают только 1 блок цитарабина за цикл.

Все пациенты получают адаптированную к возрасту интратекальную химиотерапию.
Лекарство: Циклофосфамид
Внутривенно
Лекарство: Траметиниб
Оральный
Лекарство: Дексаметазон
Оральный/ внутривенный
Лекарство: Цитарабин
Внутривенно
Лекарство: Интратекальная химиотерапия
ИТ: метотрексат +/- преднизолон/гидрокортизон/цитарабин в зависимости от степени поражения центральной нервной системы.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза I: максимально переносимая доза (MTD) / рекомендуемая доза для фазы 2 (RP2D)
Временное ограничение: 3 года
Определяется как самый высокий испытанный уровень дозы, при котором 0/6 или 1/6 пациентов испытывают токсичность, ограничивающую дозу (DLT) в течение курса 1, и по крайней мере 2 пациента испытывают DLT при следующей более высокой дозе.
3 года
Фаза II: Лучший общий показатель ответа (ЧОО)
Временное ограничение: 6 лет

Для пациентов с лейкемией: ответ ПО и МОБ после 1 цикла лечения. Это включает определение CR, CRp, CRi и частоты отрицательных результатов минимальной остаточной болезни (MRD) у пациентов, страдающих явным морфологическим рецидивом T-ALL на момент включения (морфологическое заболевание (M2/M3)), а также частоту отрицательных результатов MRD у этих пациентов. которые поступили с высокими уровнями MRD, но с морфологическим CR. Эти результаты вместе будут представлены в виде составной конечной точки общей частоты ответов (ЧОО). Отрицательность MRD будет определяться как ≤1x10-4, полученная с помощью многопараметрической проточной цитометрии.

Для пациентов с лимфомой: ответ у пациентов с LBL определяется как CR, PR, малый ответ (MR) в соответствии с международными критериями ответа педиатрической НХЛ. В случае поражения костного мозга будет учитываться МОБ.

Для пациентов с лимфомой: ответ у пациентов с LBL определяется как CR, PR, малый ответ (MR) в соответствии с Международными педиатрическими критериями ответа на НХЛ.
6 лет

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 7 лет
Определяется как время от C1D1 до смерти по любой причине.
7 лет
Бессобытийная выживаемость (EFS)
Временное ограничение: 7 лет
Определяется как время от C1D1 до первого события (последующий рецидив после CR (включая молекулярное повторное появление), смерть по любой причине, неспособность достичь ремиссии (CR, CRp или CRi) или вторичное злокачественное новообразование)
7 лет
Совокупная частота рецидивов (CIR)
Временное ограничение: 7 лет
Оценка риска того, что у пациента разовьется рецидив в течение определенного периода времени.
7 лет
Количество пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) после экспериментальной терапии
Временное ограничение: 7 лет
Частота тех, кто переходит к последующей аллогенной ТГСК
7 лет
Совокупная общая частота ответов (ЧОО)
Временное ограничение: 7 лет
Определяется как частота отрицательных результатов CR, CRp, CRi и MRD после более чем 1 цикла лечения.
7 лет
Уровень дозолимитирующей токсичности (DLT)
Временное ограничение: 7 лет
Количество участников с токсичностью, ограничивающей дозу (DLT)
7 лет
Пиковая концентрация в плазме (Cmax)
Временное ограничение: 6 лет
Оценка CMAX траметиниба
6 лет

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Соавторы

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Следователи

  • Главный следователь: Paco Bautista, MD PhD, Princess Máxima Center
  • Учебный стул: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

14 ноября 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 апреля 2029 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 апреля 2029 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

24 ноября 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

13 декабря 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

21 декабря 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оцененный)

16 сентября 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

9 сентября 2025 г.

Последняя проверка

1 сентября 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2021-003398-79

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

Все данные отдельных участников будут использованы для создания публикации.

Сроки обмена IPD

CSR также будут предоставлены в конце определенных подпротоколов или определенных фаз подпротокола, а также когда это необходимо для целей регулирования.

Примеры создания «первичных CSR» могут включать:

  • После последнего визита пациента (LPLV) в исследовании с ЧОО в качестве конечной точки
  • После определения RP2D на этапе I данного подпротокола
  • После завершения выполнения конкретного подпротокола.

Критерии совместного доступа к IPD

Краткое изложение результатов исследования будет обнародовано на сайте ClinicalTrials.gov. а также комитетам по этике/органам здравоохранения и всем участвующим пациентам, предоставив им через своих лечащих врачей письмо пациента с кратким изложением результатов.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • КСО

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться