HEM iSMART-D : Trametinib + Dexaméthasone + Chimiothérapie chez les enfants atteints d'hémopathies malignes récidivantes ou réfractaires (HEM-iSMART D)

Critère d'intégration

1. Enfants âgés de 1 an (≥ 12 mois) à 18 ans au moment du premier diagnostic et de moins de 21 ans à l'inclusion. Les patients de moins de 6 ans doivent peser au moins 7 kg au moment de l'inscription. Les patients de plus de 6 ans doivent peser au moins 10 kg au moment de l'inscription.

2. Indice de performance : indice de performance de Karnofsky (pour les patients > 12 ans) ou score de Lansky Play (pour les patients

   • 12 ans) ≥ 50 % (Annexe I).
3. Consentement éclairé écrit des parents / représentant légal, du patient et consentement approprié à l'âge avant que toute procédure de dépistage spécifique à l'étude ne soit menée, conformément aux directives locales, régionales ou nationales.

4. Les patients doivent avoir subi un profilage moléculaire et une analyse par cytométrie en flux de leur maladie récurrente ou réfractaire à un moment donné avant la première inclusion dans cet essai (voir la section 9.1 de ce protocole pour une description détaillée des diagnostics moléculaires requis). Le profilage de la réponse aux médicaments et la méthylation sont fortement recommandés mais pas obligatoires.

   Les patients présentant un profil moléculaire au premier diagnostic sans diagnostic moléculaire lors d'une rechute ou d'une maladie réfractaire peuvent être autorisés à être inclus après discussion avec le promoteur.

5. Patients dont la tumeur présente des mutations activant la voie RAS, y compris, mais sans s'y limiter, les mutations KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1 hotspot, cCBL ; NF1 del, tel que détecté par profilage moléculaire.

6. Fonction organique adéquate :

   • FONCTION RÉNALE ET HÉPATIQUE (Évaluée dans les 48 heures précédant C1D1) :

     • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge ou clairance de la créatinine calculée selon la formule de Schwartz ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
     • Bilirubine directe ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
     • Alanine aminotransférase (ALT)/transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) ≤ 5 x LSN ; aspartate aminotransférase (AST)/transaminase glutamique oxaloacétique sérique/SGOT ≤ 5 x LSN. Remarque : Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique lié à la maladie sous-jacente peuvent être éligibles même s'ils ne remplissent pas les valeurs susmentionnées pour les transaminases hépatiques. Dans ces cas, les patients doivent être discutés avec le promoteur pour confirmer l'admissibilité.

   • FONCTION CARDIAQUE :

     • Fraction de raccourcissement (SF) > 29 % (> 35 % pour les enfants de < 3 ans) et/ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % au départ, déterminée par échocardiographie ou MUGA.
     • Absence d'allongement de l'intervalle QTcF (l'allongement de l'intervalle QTc est défini comme > 450 msec sur l'ECG initial, en utilisant la correction de Fridericia), ou d'autres arythmies ventriculaires ou auriculaires cliniquement significatives.

   Critère d'exclusion

7. Grossesse ou test de grossesse positif (urine ou sérum) chez les femmes en âge de procréer. Le test de grossesse doit être effectué dans les 7 jours précédant C1D1.
8. Les participants sexuellement actifs ne veulent pas utiliser une méthode contraceptive très efficace (indice de Pearl
9. Allaitement maternel.
10. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments oraux (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée ou syndrome de malabsorption non contrôlés) en cas de PMI orales.
11. Avoir une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie aux médicaments à l'étude, ou à des médicaments chimiquement liés au traitement à l'étude ou à des excipients qui contre-indiquent leur participation, y compris les chimiothérapies conventionnelles (c. cytarabine et cyclophosphamide, agents intrathécaux) et corticoïdes.
12. Hépatite virale active connue ou infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou toute autre infection non contrôlée.
13. Maladie concomitante sévère ne permettant pas un traitement selon le protocole à la discrétion de l'investigateur.
14. Sujets refusant ou incapables de se conformer aux procédures d'étude.
15. Traitement antérieur par trametinib.

16. Utilisation actuelle d'un médicament interdit ou d'une préparation à base de plantes ou nécessitant l'un de ces médicaments pendant l'étude.

    Voir la section 7 et l'annexe III pour plus de détails. Les médicaments induisant des modifications de l'intervalle QTc (allongement de l'intervalle QT ou induisant des torsades de points) ne sont pas autorisés.

17. Toxicité non résolue supérieure à NCI CTCAE v 5.0 ≥ grade 2 d'un traitement anticancéreux antérieur, y compris une intervention chirurgicale majeure, à l'exception de ceux qui, de l'avis de l'investigateur, ne sont pas cliniquement pertinents compte tenu du profil d'innocuité/toxicité connu du traitement à l'étude (par exemple, alopécie et/ou neuropathie périphérique liée à une chimiothérapie à base de platine ou d'alcaloïdes de la pervenche) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
18. Maladie aiguë active du greffon contre l'hôte (GvHD) de tout grade ou GvHD chronique de grade 2 ou supérieur. Les patients recevant un agent pour traiter ou prévenir la GvHD après une greffe de moelle osseuse ne sont pas éligibles pour cet essai.
19. Immunosuppression reçue après GCSH allogénique dans un délai d'un mois après l'entrée dans l'étude.
20. Les antécédents ou les preuves actuelles d'occlusion de la veine rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale sont exclus.

21. Périodes de sevrage des médicaments antérieurs :

    1. CHIMIOTHÉRAPIE : Au moins 7 jours doivent s'être écoulés depuis la fin du traitement cytotoxique, à l'exception de l'hydroxyurée, de la 6-mercaptopurine, du méthotrexate oral et des stéroïdes qui sont autorisés jusqu'à 48 heures avant le début du protocole thérapeutique. Les patients peuvent avoir reçu une thérapie intrathécale (TI) à tout moment avant l'entrée dans l'étude.
    2. RADIOTHÉRAPIE : Radiothérapie (non palliative) dans les 21 jours précédant la première dose du médicament. La radiothérapie palliative au cours des 21 derniers jours est autorisée.
    3. TRANSPLANTATION DE CELLULES SOUCHES HÉMATOPOÏÉTIQUES (GCSH) : GCSH autologue dans les 2 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ; GCSH allogénique dans les 3 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
    4. IMMUNOTHÉRAPIE : Au moins 42 jours doivent s'être écoulés après la fin de tout type d'immunothérapie autre que les anticorps monoclonaux (par ex. thérapie CAR-T)
    5. ANTICORPS MONOCLONAUX ET MÉDICAMENTS À L'ÉTUDE : Au moins 21 jours ou 5 fois la demi-vie (selon la plus courte) d'un traitement antérieur avec des anticorps monoclonaux ou tout médicament expérimental à l'étude doit s'être écoulé avant le premier médicament à l'étude.
    6. CHIRURGIE : Chirurgie majeure dans les 21 jours suivant la première dose. La gastrostomie, le shunt ventriculo-péritonéal, la ventriculostomie endoscopique, la biopsie tumorale et l'insertion de dispositifs d'accès veineux central ne sont pas considérés comme des interventions chirurgicales majeures.