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HEM iSMART-D: trametinib + desametasone + chemioterapia nei bambini con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie (HEM-iSMART D)

9 settembre 2025 aggiornato da: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Proof of Concept Prova di stratificazione terapeutica internazionale di anomalie molecolari in neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie nei bambini, sottoprotocollo D: trametinib + desametasone + ciclofosfamide e citarabina in pazienti pediatrici con neoplasie ematologiche recidivanti o refrattarie

HEM-iSMART è un protocollo master che studia più medicinali sperimentali in bambini, adolescenti e giovani adulti (AYA) con LLA recidivante/refrattaria (R/R) e LBL. Il sottoprotocollo D è uno studio di fase I/II che valuta la sicurezza e l'efficacia di trametinib in combinazione con desametasone, ciclofosfamide e citarabina nei bambini e AYA con ALL/LBL R/R ped il cui tumore presenta alterazioni nel RAS-RAF-MAPK percorso.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

HEM-iSMART è un protocollo principale con sottoprotocolli. L'obiettivo generale è che l'introduzione di una terapia mirata utilizzando un approccio guidato da biomarcatori per la stratificazione del trattamento possa migliorare l'esito dei bambini con leucemia linfoblastica acuta (ALL) e linfoma linfoblastico (LBL) R/R È caratterizzato da un quadro condiviso che consente l'indagine di molteplici IMP e generare prove fondamentali di sicurezza ed efficacia all'interno dei sottoprotocolli per stabilire e definire i benefici e i rischi di nuovi trattamenti per i bambini con leucemia R/R.

Il Sub-protocollo D all'interno di HEM-iSMART è uno studio clinico di fase I/II, multicentrico, internazionale, in aperto progettato per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica (PK) e l'efficacia di trametinib in combinazione con desametasone, ciclofosfamide e citarabina in bambini, adolescenti e giovani con LLA R/R e LBL. I pazienti con alterazioni attuabili nel percorso RAS-RAF-MAPK saranno idonei per il sottoprotocollo D, inclusi ma non limitati a KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, mutazioni hotspot MP2K1, cCBL; NF1 del.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

26

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 2 anni a 17 anni (Bambino, Adulto)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione

  1. Bambini di età compresa tra 1 anno (≥ 12 mesi) e 18 anni al momento della prima diagnosi e meno di 21 anni al momento dell'inclusione. I pazienti di età inferiore a 6 anni devono pesare almeno 7 kg al momento dell'arruolamento. I pazienti di età superiore a 6 anni devono pesare almeno 10 kg al momento dell'arruolamento.

  2. Performance status: Karnofsky performance status (per pazienti >12 anni di età) o Lansky Play score (per pazienti

    • 12 anni di età) ≥ 50% (Appendice I).
  3. Consenso informato scritto da parte dei genitori/rappresentante legale, paziente e consenso appropriato all'età prima che venga condotta qualsiasi procedura di screening specifica dello studio, secondo le linee guida locali, regionali o nazionali.

  4. I pazienti devono aver avuto un profilo molecolare e un'analisi citometrica a flusso della loro malattia ricorrente o refrattaria in un momento prima della prima inclusione in questo studio (vedere la sezione 9.1 di questo protocollo per una descrizione dettagliata della diagnostica molecolare richiesta). La profilazione della risposta ai farmaci e la metilazione sono altamente raccomandate ma non obbligatorie.

    I pazienti con profilo molecolare alla prima diagnosi privi di diagnostica molecolare alla recidiva o alla malattia refrattaria possono essere ammessi dopo discussione con lo sponsor.

  5. Pazienti il ​​cui tumore presenta mutazioni attivanti la via RAS incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, mutazioni hotspot MP2K1, cCBL; NF1 del, come rilevato dal profilo molecolare.

  6. Adeguata funzione degli organi:

    • FUNZIONE RENALE ED EPATICA (Valutata entro 48 ore prima di C1D1):

      • Creatinina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età o clearance della creatinina calcolata secondo la formula di Schwartz o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
      • Bilirubina diretta ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN per i pazienti con sindrome di Gilbert).
      • Alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico piruvica sierica (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica/SGOT ≤ 5 x ULN. Nota: i pazienti con disfunzione epatica correlata alla malattia sottostante possono essere eleggibili anche se non soddisfano i suddetti valori per le transaminasi epatiche. In questi casi, i pazienti devono essere discussi con lo sponsor per confermare l'idoneità.

    • FUNZIONE CARDIACA:

      • Frazione di accorciamento (SF) >29% (>35% per bambini < 3 anni) e/o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% al basale, come determinato mediante ecocardiografia o MUGA.
      • Assenza di prolungamento dell'intervallo QTcF (il prolungamento dell'intervallo QTc è definito come >450 msec sull'ECG basale, utilizzando la correzione di Fridericia) o altra aritmia ventricolare o atriale clinicamente significativa.

    Criteri di esclusione

  7. Gravidanza o test di gravidanza positivo (urina o siero) nelle donne in età fertile. Il test di gravidanza deve essere eseguito entro 7 giorni prima di C1D1.
  8. Partecipanti sessualmente attivi non disposti a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci (indice di perla
  9. Allattamento al seno.
  10. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci per via orale (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento) in caso di IMP orali.
  11. Avere una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci in studio, o farmaci chimicamente correlati al trattamento in studio o agli eccipienti che controindicano la loro partecipazione, inclusi i chemioterapici convenzionali (ad es. citarabina e ciclofosfamide, agenti intratecali) e corticoidi.
  12. Epatite virale attiva nota o infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o qualsiasi altra infezione incontrollata.
  13. Grave malattia concomitante che non consente il trattamento secondo il protocollo a discrezione dello sperimentatore.
  14. - Soggetti che non vogliono o non sono in grado di rispettare le procedure dello studio.
  15. Precedente trattamento con trametinib.

  16. L'uso corrente di un farmaco proibito o di una preparazione a base di erbe o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante lo studio.

    Vedere la Sezione 7 e l'Appendice III per i dettagli. Non sono consentiti farmaci che inducono alterazioni del QTc (prolungamento dell'intervallo QT o induzione di Torsade de Points).

  17. Tossicità irrisolta superiore a NCI CTCAE v 5.0 ≥ grado 2 da precedente terapia antitumorale, inclusa la chirurgia maggiore, ad eccezione di quelli che, a parere dello sperimentatore, non sono clinicamente rilevanti dato il noto profilo di sicurezza/tossicità del trattamento in studio (ad esempio, alopecia e/o neuropatia periferica correlata alla chemioterapia a base di platino o alcaloidi della vinca) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
  18. Malattia acuta del trapianto contro l'ospite (GvHD) attiva di qualsiasi grado o GvHD cronica di grado 2 o superiore. I pazienti che ricevono qualsiasi agente per trattare o prevenire il trapianto di midollo osseo post GvHD non sono idonei per questo studio.
  19. - Ricevuto immunosoppressione post trapianto allogenico entro un mese dall'ingresso nello studio.
  20. La storia o l'attuale evidenza di occlusione della vena retinica (RVO) o di retinopatia sierosa centrale sono escluse.

  21. Periodi di wash-out di farmaci precedenti:

    1. CHEMIOTERAPIA: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia citotossica, ad eccezione di idrossiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato orale e steroidi che sono consentiti fino a 48 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo. I pazienti possono aver ricevuto terapia intratecale (IT) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (non palliativa) nei 21 giorni precedenti la prima dose di farmaco. È consentita la radiazione palliativa negli ultimi 21 giorni.
    3. TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMATOPOIETICHE (HSCT): HSCT autologo entro 2 mesi prima della prima dose del farmaco in studio; HSCT allogenico entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
    4. IMMUNOTERAPIA: devono essere trascorsi almeno 42 giorni dal completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia diversa dagli anticorpi monoclonali (ad es. Terapia CAR-T)
    5. ANTICORPI MONOCLONALI E FARMACI SPERIMENTALI: Devono essere trascorsi almeno 21 giorni o 5 volte l'emivita (a seconda di quale dei due è più breve) dal precedente trattamento con anticorpi monoclonali o qualsiasi farmaco sperimentale in esame prima del primo farmaco in studio.
    6. CHIRURGIA: intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni dalla prima dose. La gastrostomia, lo shunt ventricolo-peritoneale, la ventricolostomia endoscopica, la biopsia del tumore e l'inserimento di dispositivi di accesso venoso centrale non sono considerati interventi di chirurgia maggiore.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Sottostudio D

Trametinib + desametasone + ciclofosfamide e citarabina.

Ogni ciclo dura 28 giorni.

Ciclo 1: Trametinib viene somministrato per via orale continuativa una volta al giorno in compresse o formulazione orale a seconda dell'età e del peso del paziente. Il desametasone viene somministrato per via endovenosa (IV)/orale nei giorni da 1 a 5. La ciclofosfamide viene somministrata EV il giorno 3. La citarabina viene somministrata EV in due blocchi di 4 giorni ciascuno a distanza di una settimana dal giorno 5.

Ciclo 2 e cicli successivi: Trametinib viene somministrato per via orale ininterrottamente una volta al giorno in compresse o formulazione orale a seconda dell'età e del peso del paziente. Il desametasone viene somministrato per via endovenosa (IV)/orale nei giorni da 1 a 5. La ciclofosfamide viene somministrata EV il giorno 1. La citarabina viene somministrata EV in due blocchi di 4 giorni ciascuno a distanza di una settimana dal giorno 3.

I pazienti con livello di dose -1 ricevono solo 1 blocco di citarabina per ciclo.

Tutti i pazienti ricevono chemioterapia intratecale adattata all'età.
Droga: Ciclofosfamide
Endovenoso
Droga: Trametinib
Orale
Droga: Desametasone
Orale/Endovenoso
Droga: Citarabina
Endovenoso
Droga: Chemioterapia intratecale
IT: metotrexato +/- prednisone/idrocortisone/citarabina in base al grado di coinvolgimento del sistema nervoso centrale

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Fase I: Dose massima tollerata (MTD) / Dose raccomandata per la fase 2 (RP2D)
Lasso di tempo: 3 anni
Definito come il livello di dose più elevato testato al quale 0/6 o 1/6 pazienti sperimentano tossicità limitanti la dose (DLT) durante il corso 1 con almeno 2 pazienti che manifestano DLT alla successiva dose più alta
3 anni
Fase II: miglior tasso di risposta globale (ORR)
Lasso di tempo: 6 anni

Per i pazienti con leucemia: risposta CR e MRD dopo 1 ciclo di trattamento. Ciò include la determinazione del tasso di negatività di CR, CRp, CRi e della malattia minima residua (MRD) nei pazienti affetti da recidiva morfologica manifesta di T-ALL al momento dell'arruolamento (malattia morfologica (M2/M3)) e il tasso di negatività della MRD in quelli che è entrato con livelli di MRD elevati ma in CR morfologico. Questi risultati saranno presentati insieme come tasso di risposta globale (ORR) dell'endpoint composito. La negatività di MRD sarà definita come ≤1x10-4 come generata dalla citometria a flusso multiparametro.

Per i pazienti con linfoma: la risposta nei pazienti con LBL è definita come CR, PR, risposta minore (MR) come definito nei criteri di risposta internazionali per l'NHL pediatrico. In caso di coinvolgimento del midollo osseo sarà presa in considerazione la MRD.

Per i pazienti con linfoma: la risposta nei pazienti con LBL è definita come CR, PR, risposta minore (MR) come definito nei criteri internazionali di risposta per NHL pediatrico
6 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: 7 anni
Definito come tempo da C1D1 fino alla morte per qualsiasi causa.
7 anni
Sopravvivenza libera da eventi (EFS)
Lasso di tempo: 7 anni
Definito come tempo da C1D1 al primo evento (successiva recidiva dopo CR (inclusa la ricomparsa molecolare), morte per qualsiasi causa, mancato raggiungimento della remissione (CR, CRp o CRi) o tumore maligno secondario)
7 anni
Incidenza cumulativa di recidiva (CIR)
Lasso di tempo: 7 anni
Stima del rischio che un paziente sviluppi una ricaduta in un determinato periodo di tempo.
7 anni
Numero di pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) dopo la terapia sperimentale
Lasso di tempo: 7 anni
Il tasso di coloro che procedono al successivo trapianto allogenico
7 anni
Tasso di risposta globale cumulativo (ORR)
Lasso di tempo: 7 anni
Definiti come i tassi di negatività CR, CRp, CRi e MRD dopo più di 1 ciclo di trattamento.
7 anni
Tasso di tossicità limitanti la dose (DLT)
Lasso di tempo: 7 anni
Numero di partecipanti con tossicità limitanti la dose (DLT)
7 anni
Concentrazione plasmatica di picco (Cmax)
Lasso di tempo: 6 anni
Stima della CMAX di trametinib
6 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Collaboratori

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Investigatori

  • Investigatore principale: Paco Bautista, MD PhD, Princess Máxima Center
  • Cattedra di studio: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

14 novembre 2023

Completamento primario (Stimato)

1 aprile 2029

Completamento dello studio (Stimato)

1 aprile 2029

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

24 novembre 2022

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

13 dicembre 2022

Primo Inserito (Effettivo)

21 dicembre 2022

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

16 settembre 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

9 settembre 2025

Ultimo verificato

1 settembre 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 2021-003398-79

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Tutti i dati dei singoli partecipanti verranno utilizzati per generare una pubblicazione

Periodo di condivisione IPD

Le CSR saranno fornite anche al termine di specifici sottoprotocolli o specifiche fasi di un sottoprotocollo e quando necessario a fini normativi.

Esempi di generazione di "CSR primari" possono includere:

  • After Last Patient Last Visit (LPLV) in uno studio con ORR come endpoint
  • Dopo che l'RP2D è stato determinato in una parte della Fase I di un dato sottoprotocollo
  • Al termine del follow-up di uno specifico sottoprotocollo.

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Un riepilogo dei risultati dello studio sarà reso pubblico tramite clinicaltrials.gov nonché ai Comitati Etici/Autorità Sanitarie ea tutti i pazienti partecipanti fornendo loro tramite i loro medici curanti una lettera al paziente con un riepilogo dei risultati.

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • RSI

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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