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HEM iSMART-D: trametinib + dexametasona + quimioterapia en niños con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias (HEM-iSMART D)

9 de septiembre de 2025 actualizado por: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Ensayo internacional de estratificación terapéutica de prueba de concepto de anomalías moleculares en neoplasias malignas hematológicas recidivantes o refractarias en niños, subprotocolo D: trametinib + dexametasona + ciclofosfamida y citarabina en pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas recidivantes o refractarias

HEM-iSMART es un protocolo maestro que investiga múltiples medicamentos en investigación en niños, adolescentes y adultos jóvenes (AYA) con ALL y LBL en recaída/refractaria (R/R). El subprotocolo D es un ensayo de fase I/II que evalúa la seguridad y eficacia de trametinib en combinación con dexametasona, ciclofosfamida y citarabina en niños y AYA con R/R ped ALL/LBL cuyo tumor presenta alteraciones en el RAS-RAF-MAPK ruta.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

HEM-iSMART es un protocolo maestro con subprotocolos. El objetivo general es que la introducción de una terapia dirigida mediante un enfoque basado en biomarcadores para la estratificación del tratamiento pueda mejorar el resultado de los niños con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfoma linfoblástico (LBL) R/R. Se caracteriza por un marco compartido que permite la investigación de múltiples IMP y generar evidencia fundamental de seguridad y eficacia dentro de los subprotocolos para establecer y definir los beneficios y riesgos de nuevos tratamientos para niños con leucemia R/R.

El subprotocolo D dentro de HEM-iSMART es un ensayo clínico de fase I/II, multicéntrico, internacional, abierto, diseñado para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética (PK) y eficacia de trametinib en combinación con dexametasona, ciclofosfamida y citarabina en niños, adolescentes y jóvenes con R/R ALL y LBL. Los pacientes con alteraciones procesables en la vía RAS-RAF-MAPK serán elegibles para el subprotocolo D que incluye, entre otros, KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, mutaciones de punto de acceso MP2K1, cCBL; NF1 del.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

26

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Ubicaciones de estudio

  • Alemania
      • Augsburg, Alemania, 86156
      • Berlin, Alemania, 13353
      • Essen, Alemania, 45147
      • Frankfurt, Alemania, 60590
      • Münster, Alemania, 48149
  • Austria
      • Vienna, Austria, 1090
  • Bélgica
      • Ghent, Bélgica, 9000
  • Dinamarca
      • Copenhagen, Dinamarca, DK-2100
  • España
      • Barcelona, España, 08035
      • Barcelona, España, 08950
        • Aún no reclutando
        • Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona
        • Contacto:
      • Madrid, España, 28009
        • Aún no reclutando
        • Hospital Infantil Universitario Niño Jesús
        • Contacto:
      • Valencia, España, 46026
        • Aún no reclutando
        • La Fe
        • Contacto:
  • Finlandia
      • Helsinki, Finlandia, FI00029
        • Aún no reclutando
        • Helsinki University Hospital, New Children's Hospital
        • Contacto:
  • Francia
      • Bordeaux, Francia, 33076
      • Lille, Francia, 59037
      • Lyon, Francia, 69 373
      • Marseille, Francia, 13005
        • Aún no reclutando
        • Hopital La Timone - Enfants
        • Contacto:
      • Nantes, Francia, 44093
      • Paris, Francia, 75019
        • Aún no reclutando
        • Hopital Robert Debre
        • Contacto:
  • Irlanda
      • Dublin, Irlanda, D12N512
        • Aún no reclutando
        • Our Lady's Hospital for Sick Children
        • Contacto:
  • Israel
      • Petah Tikva, Israel, 4920235
        • Aún no reclutando
        • Schneider's Children's Medical Center
        • Contacto:
      • Ramat Gan, Israel, 52621
  • Italia
      • Genova, Italia, 16147
      • Monza, Italia, 20900
        • Aún no reclutando
        • Fondazione MBBM c/o Centro ML Verga
        • Contacto:
      • Padua, Italia, 35128
        • Aún no reclutando
        • Padova Azienda Ospedaliera
        • Contacto:
      • Roma, Italia, 0165
        • Aún no reclutando
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS
        • Contacto:
      • Turin, Italia, 10126
        • Aún no reclutando
        • Ospedale Infantile Regina Margherita
        • Contacto:
  • Noruega
      • Oslo, Noruega, 0373
        • Reclutamiento
        • Oslo University Hospital
        • Contacto:
  • Países Bajos
    • Utrecht
      • Utrecht, Utrecht, Países Bajos, 3584CS
  • Reino Unido
      • Bristol, Reino Unido, B52 8BJ
      • London, Reino Unido, WC1N 2BH
        • Aún no reclutando
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
        • Contacto:
      • Manchester, Reino Unido, M13 9WL
        • Aún no reclutando
        • Royal Manchester Children's Hospital
        • Contacto:
      • Newcastle, Reino Unido, NE1 4LP
      • Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
  • Suecia
      • Stockholm, Suecia, 171 76
        • Reclutamiento
        • Karolinska University Hospital
        • Contacto:
  • Suiza

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

2 años a 17 años (Niño, Adulto)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión

  1. Niños entre 1 año (≥ 12 meses) y 18 años en el momento del primer diagnóstico y menores de 21 años en el momento de la inclusión. Los pacientes menores de 6 años deben pesar al menos 7 kg en el momento de la inscripción. Los pacientes mayores de 6 años deben pesar al menos 10 kg en el momento de la inscripción.

  2. Estado funcional: estado funcional de Karnofsky (para pacientes mayores de 12 años) o puntuación de Lansky Play (para pacientes

    • 12 años) ≥ 50% (Anexo I).
  3. Consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal, paciente y asentimiento apropiado para la edad antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio, de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.

  4. Los pacientes deben haber tenido un perfil molecular y un análisis de citometría de flujo de su enfermedad recurrente o refractaria en un punto de tiempo antes de la primera inclusión en este ensayo (consulte la sección 9.1 de este protocolo para obtener una descripción detallada de los diagnósticos moleculares requeridos). La elaboración de perfiles de respuesta a fármacos y la metilación son muy recomendables, pero no obligatorias.

    Los pacientes con perfil molecular en el primer diagnóstico que carecen de diagnóstico molecular en la recaída o la enfermedad refractaria pueden incluirse después de discutirlo con el patrocinador.

  5. Pacientes cuyo tumor presenta mutaciones activadoras de la vía RAS, incluidas, entre otras, KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, mutaciones de punto de acceso MP2K1, cCBL; NF1 del, detectado por perfil molecular.

  6. Función adecuada del órgano:

    • FUNCIÓN RENAL Y HEPATICA (Evaluada dentro de las 48 horas previas a C1D1) :

      • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad o aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula de Schwartz o tasa de filtración glomerular radioisotópica ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
      • Bilirrubina directa ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).
      • Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 5 x LSN; aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica/SGOT ≤ 5 x LSN. Nota: Los pacientes con disfunción hepática relacionada con la enfermedad subyacente pueden ser elegibles incluso si no cumplen con los valores de transaminasas hepáticas antes mencionados. En estos casos, los pacientes deben ser discutidos con el patrocinador para confirmar la elegibilidad.

    • FUNCIÓN CARDÍACA:

      • Fracción de acortamiento (FS) >29 % (>35 % para niños < 3 años) y/o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % al inicio del estudio, según lo determinado por ecocardiografía o MUGA.
      • Ausencia de prolongación del intervalo QTcF (la prolongación del intervalo QTc se define como >450 mseg en el ECG inicial, utilizando la corrección de Fridericia), u otra arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa.

    Criterio de exclusión

  7. Embarazo o prueba de embarazo positiva (orina o suero) en mujeres en edad fértil. La prueba de embarazo debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a C1D1.
  8. Participantes sexualmente activos que no desean usar un método anticonceptivo altamente efectivo (índice de perla)
  9. Lactancia materna.
  10. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados) en caso de IMP orales.
  11. Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a los medicamentos del estudio, o medicamentos químicamente relacionados con el tratamiento del estudio o excipientes que contraindiquen su participación, incluidos los quimioterapéuticos convencionales (es decir, citarabina y ciclofosfamida, agentes intratecales) y corticoides.
  12. Hepatitis viral activa conocida o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier otra infección no controlada.
  13. Enfermedad concomitante grave que no permita tratamiento según protocolo a criterio del investigador.
  14. Sujetos que no deseen o no puedan cumplir con los procedimientos del estudio.
  15. Tratamiento previo con trametinib.

  16. Uso actual de un medicamento prohibido o preparación a base de hierbas o requiere cualquiera de estos medicamentos durante el estudio.

    Consulte la Sección 7 y el Apéndice III para obtener más información. No se permiten fármacos que induzcan cambios QTc (prolongación del intervalo QT o inductores de Torsade de Points).

  17. Toxicidad no resuelta superior a NCI CTCAE v 5.0 ≥ grado 2 de terapia anticancerígena previa, incluida cirugía mayor, excepto aquellas que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dado el perfil conocido de seguridad/toxicidad del tratamiento del estudio (p. ej., alopecia y/o neuropatía periférica relacionada con quimioterapia basada en platino o alcaloides de la vinca) (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) (cancer.gov).
  18. Enfermedad injerto contra huésped aguda activa (EICH) de cualquier grado o EICH crónica de grado 2 o superior. Los pacientes que reciben cualquier agente para tratar o prevenir la EICH posterior al trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
  19. Recibió inmunosupresión posterior al HSCT alogénico dentro de un mes del ingreso al estudio.
  20. Se excluyen antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena de la retina (OVR) o retinopatía serosa central.

  21. Períodos de lavado de medicación previa:

    1. QUIMIOTERAPIA: Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia citotóxica, con excepción de la hidroxiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato oral y esteroides que se permiten hasta 48 horas antes de iniciar la terapia del protocolo. Los pacientes pueden haber recibido terapia intratecal (IT) en cualquier momento antes del ingreso al estudio.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (no paliativa) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco. Se permite la radiación paliativa en los últimos 21 días.
    3. TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (HSCT): HSCT autólogo dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; HSCT alogénico dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
    4. INMUNOTERAPIA: Deben haber transcurrido al menos 42 días desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia distinta a los anticuerpos monoclonales (p. terapia CAR-T)
    5. ANTICUERPOS MONOCLONALES Y FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN: Deben haber transcurrido al menos 21 días o 5 veces la vida media (lo que sea más corto) del tratamiento previo con anticuerpos monoclonales o cualquier fármaco en investigación antes del primer fármaco del estudio.
    6. CIRUGÍA: Cirugía mayor dentro de los 21 días de la primera dosis. La gastrostomía, la derivación ventriculoperitoneal, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia del tumor y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Sub-estudio D

Trametinib + dexametasona + ciclofosfamida y citarabina.

Cada ciclo dura 28 días.

Ciclo 1: Trametinib se administra por vía oral de forma continua una vez al día en comprimidos o formulación oral según la edad y el peso del paciente. La dexametasona se administra por vía intravenosa (IV)/oral los días 1 a 5. La ciclofosfamida se administra por vía IV el día 3. La citarabina se administra por vía IV en dos bloques de 4 días cada uno con una semana de diferencia del día 5.

Ciclo 2 y ciclos subsiguientes: Trametinib se administra por vía oral de forma continua una vez al día en comprimidos o formulación oral dependiendo de la edad y el peso del paciente. La dexametasona se administra por vía intravenosa (IV)/oral los días 1 a 5. La ciclofosfamida se administra por vía IV el día 1. La citarabina se administra por vía intravenosa en dos bloques de 4 días cada uno con una semana de diferencia del día 3.

Los pacientes en el nivel de dosis -1 reciben solo 1 bloque de citarabina por ciclo.

Todos los pacientes reciben quimioterapia intratecal adaptada a la edad.
Droga: Ciclofosfamida
Intravenoso
Droga: Trametinib
Oral
Droga: Dexametasona
Oral/ Intravenoso
Droga: Citarabina
Intravenoso
Droga: Quimioterapia intratecal
IT: Metotrexato +/- prednisona/hidrocortisona/citarabina según el grado de afectación del sistema nervioso central

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Fase I: Dosis máxima tolerada (MTD) / Dosis recomendada de fase 2 (RP2D)
Periodo de tiempo: 3 años
Definido como el nivel de dosis más alto probado en el que 0/6 o 1/6 pacientes experimentan toxicidades limitantes de la dosis (DLT) durante el curso 1 con al menos 2 pacientes que experimentan DLT en la siguiente dosis más alta
3 años
Fase II: Mejor tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: 6 años

Para pacientes con leucemia: respuesta CR y MRD después de 1 ciclo de tratamiento. Esto incluye la determinación de la tasa de negatividad de CR, CRp, CRi y enfermedad residual mínima (MRD) en pacientes que sufren una recaída morfológica manifiesta de T-ALL en el momento de la inscripción (enfermedad morfológica (M2/M3)), y la tasa de negatividad de MRD en aquellos que ingresó con niveles altos de MRD pero en RC morfológica. Estos resultados se presentarán juntos como una tasa de respuesta general (ORR) de punto final compuesto. La negatividad de MRD se definirá como ≤1x10-4 generada por citometría de flujo multiparámetro.

Para pacientes con linfoma: la respuesta en pacientes con LBL se define como CR, PR, respuesta menor (MR) según se define en los criterios de respuesta del LNH pediátrico internacional. En caso de afectación de la médula ósea se tendrá en cuenta la EMR.

Para pacientes con linfoma: la respuesta en pacientes con LBL se define como CR, PR, respuesta menor (MR) según se define en los criterios de respuesta del LNH pediátrico internacional
6 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: 7 años
Definido como el tiempo desde C1D1 hasta la muerte por cualquier causa.
7 años
Supervivencia libre de eventos (EFS)
Periodo de tiempo: 7 años
Definido como el tiempo desde C1D1 hasta el primer evento (recaída posterior después de RC (incluida la reaparición molecular), muerte por cualquier causa, fracaso para lograr la remisión (RC, CRp o CRi) o malignidad secundaria)
7 años
Incidencia acumulada de recaída (CIR)
Periodo de tiempo: 7 años
Estimación del riesgo de que un paciente desarrolle una recaída durante un período de tiempo específico.
7 años
Número de pacientes que se sometieron a trasplante de células madre hematopoyéticas (TPH) después de la terapia experimental
Periodo de tiempo: 7 años
La tasa de los que procedieron a un TCMH alogénico posterior
7 años
Tasa de respuesta general acumulada (ORR)
Periodo de tiempo: 7 años
Definido como las tasas de negatividad CR, CRp, CRi y MRD después de más de 1 ciclo de tratamiento.
7 años
Tasa de toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 7 años
Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT)
7 años
Concentración plasmática máxima (Cmax)
Periodo de tiempo: 6 años
Estimación de trametinib CMAX
6 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Colaboradores

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Investigadores

  • Investigador principal: Paco Bautista, MD PhD, Princess Máxima Center
  • Silla de estudio: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

14 de noviembre de 2023

Finalización primaria (Estimado)

1 de abril de 2029

Finalización del estudio (Estimado)

1 de abril de 2029

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

24 de noviembre de 2022

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

13 de diciembre de 2022

Publicado por primera vez (Actual)

21 de diciembre de 2022

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimado)

16 de septiembre de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

9 de septiembre de 2025

Última verificación

1 de septiembre de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 2021-003398-79

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

SÍ

Descripción del plan IPD

Todos los datos individuales de los participantes se utilizarán para generar una publicación.

Marco de tiempo para compartir IPD

Los CSR también se proporcionarán al final de subprotocolos específicos o fases específicas de un subprotocolo, y cuando sea necesario para fines regulatorios.

Los ejemplos para generar 'CSR principales' pueden incluir:

  • Después de la última visita del último paciente (LPLV) en un estudio que tiene ORR como criterio de valoración
  • Después de que se determina el RP2D en una parte de la Fase I de un subprotocolo dado
  • Después de completar el seguimiento de un subprotocolo específico.

Criterios de acceso compartido de IPD

Un resumen de los resultados del estudio se hará público a través de Clinicaltrials.gov. así como a los Comités de Ética/Autoridades Sanitarias y a todos los pacientes participantes proporcionándoles a través de sus médicos tratantes una carta del paciente con un resumen de los resultados.

Tipo de información de apoyo para compartir IPD

  • RSC

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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