HEM iSMART-D: trametinib + dexametasona + quimioterapia en niños con neoplasias malignas hematológicas en recaída o refractarias (HEM-iSMART D)

Criterios de inclusión

1. Niños entre 1 año (≥ 12 meses) y 18 años en el momento del primer diagnóstico y menores de 21 años en el momento de la inclusión. Los pacientes menores de 6 años deben pesar al menos 7 kg en el momento de la inscripción. Los pacientes mayores de 6 años deben pesar al menos 10 kg en el momento de la inscripción.

2. Estado funcional: estado funcional de Karnofsky (para pacientes mayores de 12 años) o puntuación de Lansky Play (para pacientes

   • 12 años) ≥ 50% (Anexo I).
3. Consentimiento informado por escrito de los padres/representante legal, paciente y asentimiento apropiado para la edad antes de realizar cualquier procedimiento de detección específico del estudio, de acuerdo con las pautas locales, regionales o nacionales.

4. Los pacientes deben haber tenido un perfil molecular y un análisis de citometría de flujo de su enfermedad recurrente o refractaria en un punto de tiempo antes de la primera inclusión en este ensayo (consulte la sección 9.1 de este protocolo para obtener una descripción detallada de los diagnósticos moleculares requeridos). La elaboración de perfiles de respuesta a fármacos y la metilación son muy recomendables, pero no obligatorias.

   Los pacientes con perfil molecular en el primer diagnóstico que carecen de diagnóstico molecular en la recaída o la enfermedad refractaria pueden incluirse después de discutirlo con el patrocinador.

5. Pacientes cuyo tumor presenta mutaciones activadoras de la vía RAS, incluidas, entre otras, KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, mutaciones de punto de acceso MP2K1, cCBL; NF1 del, detectado por perfil molecular.

6. Función adecuada del órgano:

   • FUNCIÓN RENAL Y HEPATICA (Evaluada dentro de las 48 horas previas a C1D1) :

     • Creatinina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad o aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula de Schwartz o tasa de filtración glomerular radioisotópica ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Bilirrubina directa ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert).
     • Alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) ≤ 5 x LSN; aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica/SGOT ≤ 5 x LSN. Nota: Los pacientes con disfunción hepática relacionada con la enfermedad subyacente pueden ser elegibles incluso si no cumplen con los valores de transaminasas hepáticas antes mencionados. En estos casos, los pacientes deben ser discutidos con el patrocinador para confirmar la elegibilidad.

   • FUNCIÓN CARDÍACA:

     • Fracción de acortamiento (FS) >29 % (>35 % para niños < 3 años) y/o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥50 % al inicio del estudio, según lo determinado por ecocardiografía o MUGA.
     • Ausencia de prolongación del intervalo QTcF (la prolongación del intervalo QTc se define como >450 mseg en el ECG inicial, utilizando la corrección de Fridericia), u otra arritmia ventricular o auricular clínicamente significativa.

   Criterio de exclusión

7. Embarazo o prueba de embarazo positiva (orina o suero) en mujeres en edad fértil. La prueba de embarazo debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a C1D1.
8. Participantes sexualmente activos que no desean usar un método anticonceptivo altamente efectivo (índice de perla)
9. Lactancia materna.
10. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de fármacos orales (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados) en caso de IMP orales.
11. Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a los medicamentos del estudio, o medicamentos químicamente relacionados con el tratamiento del estudio o excipientes que contraindiquen su participación, incluidos los quimioterapéuticos convencionales (es decir, citarabina y ciclofosfamida, agentes intratecales) y corticoides.
12. Hepatitis viral activa conocida o infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o cualquier otra infección no controlada.
13. Enfermedad concomitante grave que no permita tratamiento según protocolo a criterio del investigador.
14. Sujetos que no deseen o no puedan cumplir con los procedimientos del estudio.
15. Tratamiento previo con trametinib.

16. Uso actual de un medicamento prohibido o preparación a base de hierbas o requiere cualquiera de estos medicamentos durante el estudio.

    Consulte la Sección 7 y el Apéndice III para obtener más información. No se permiten fármacos que induzcan cambios QTc (prolongación del intervalo QT o inductores de Torsade de Points).

17. Toxicidad no resuelta superior a NCI CTCAE v 5.0 ≥ grado 2 de terapia anticancerígena previa, incluida cirugía mayor, excepto aquellas que, en opinión del investigador, no son clínicamente relevantes dado el perfil conocido de seguridad/toxicidad del tratamiento del estudio (p. ej., alopecia y/o neuropatía periférica relacionada con quimioterapia basada en platino o alcaloides de la vinca) (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE) (cancer.gov).
18. Enfermedad injerto contra huésped aguda activa (EICH) de cualquier grado o EICH crónica de grado 2 o superior. Los pacientes que reciben cualquier agente para tratar o prevenir la EICH posterior al trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
19. Recibió inmunosupresión posterior al HSCT alogénico dentro de un mes del ingreso al estudio.
20. Se excluyen antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena de la retina (OVR) o retinopatía serosa central.

21. Períodos de lavado de medicación previa:

    1. QUIMIOTERAPIA: Deben haber transcurrido al menos 7 días desde la finalización de la terapia citotóxica, con excepción de la hidroxiurea, 6-mercaptopurina, metotrexato oral y esteroides que se permiten hasta 48 horas antes de iniciar la terapia del protocolo. Los pacientes pueden haber recibido terapia intratecal (IT) en cualquier momento antes del ingreso al estudio.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (no paliativa) dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco. Se permite la radiación paliativa en los últimos 21 días.
    3. TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE HEMATOPOYÉTICAS (HSCT): HSCT autólogo dentro de los 2 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; HSCT alogénico dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
    4. INMUNOTERAPIA: Deben haber transcurrido al menos 42 días desde la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia distinta a los anticuerpos monoclonales (p. terapia CAR-T)
    5. ANTICUERPOS MONOCLONALES Y FÁRMACOS EN INVESTIGACIÓN: Deben haber transcurrido al menos 21 días o 5 veces la vida media (lo que sea más corto) del tratamiento previo con anticuerpos monoclonales o cualquier fármaco en investigación antes del primer fármaco del estudio.
    6. CIRUGÍA: Cirugía mayor dentro de los 21 días de la primera dosis. La gastrostomía, la derivación ventriculoperitoneal, la ventriculostomía endoscópica, la biopsia del tumor y la inserción de dispositivos de acceso venoso central no se consideran cirugía mayor.