- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT05658640
HEM iSMART-D: Trametinib + Dexamethason + Chemotherapie bij kinderen met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten (HEM-iSMART D)
Internationaal bewijs van concept Therapeutische stratificatiestudie van moleculaire anomalieën bij recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten bij kinderen, subprotocol D: Trametinib + dexamethason + cyclofosfamide en cytarabine bij pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire hematologische maligniteiten
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
- Acute lymfoblastische leukemie, bij terugval
- Lymfoblastisch lymfoom (precursor B-lymfoblastisch lymfoom/leukemie) Terugkerend
- Lymfoblastisch lymfoom (precursor T-lymfoblastisch lymfoom/leukemie) Terugkerend
- Lymfoblastisch lymfoom (Precursor B-lymfoblastisch lymfoom/leukemie) Refractair
- Lymfoblastisch lymfoom (Precursor T-lymfoblastisch lymfoom/leukemie) Refractair
Gedetailleerde beschrijving
HEM-iSMART is een hoofdprotocol met subprotocollen. Het overkoepelende doel is dat het introduceren van gerichte therapie met behulp van een biomarkergestuurde benadering voor behandelingsstratificatie de uitkomst van kinderen met R/R acute lymfoblastische leukemie (ALL) en lymfoblastisch lymfoom (LBL) kan verbeteren. van meerdere IMP's en het genereren van cruciaal veiligheids- en werkzaamheidsbewijs binnen de subprotocollen om de voordelen en risico's van nieuwe behandelingen voor kinderen met R/R-leukemie vast te stellen en te definiëren.
Subprotocol D binnen HEM-iSMART is een fase I/II, multicenter, internationaal, open-label klinisch onderzoek dat is opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en werkzaamheid van trametinib in combinatie met dexamethason, cyclofosfamide en cytarabine bij kinderen, adolescenten en jongeren met R/R ALL en LBL. Patiënten met bruikbare veranderingen in de RAS-RAF-MAPK-route komen in aanmerking voor subprotocol D, inclusief maar niet beperkt tot KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1 hotspot-mutaties, cCBL; NF1 del.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Anne Elsinghorst
- Telefoonnummer: +316 5000 6270
- E-mail: hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl
Studie Locaties
-
-
-
Utrecht, Nederland, 3584CS
- Princess Maxima Center for pediatric oncology
-
Contact:
- Anne A.L Elsinghorst
- E-mail: hem-ismart@prinsesmaximacentrum.nl
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria
- Kinderen tussen 1 jaar (≥ 12 maanden) en 18 jaar oud op het moment van de eerste diagnose en jonger dan 21 jaar op het moment van opname. Patiënten jonger dan 6 jaar moeten ten minste 7 kg wegen op het moment van inschrijving. Patiënten ouder dan 6 jaar moeten ten minste 10 kg wegen op het moment van inschrijving.
Prestatiestatus: Karnofsky-prestatiestatus (voor patiënten >12 jaar) of Lansky Play-score (voor patiënten
- 12 jaar) ≥ 50% (bijlage I).
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders/wettelijke vertegenwoordiger, patiënt en toestemming van de leeftijd voordat er onderzoekspecifieke screeningprocedures worden uitgevoerd, volgens lokale, regionale of nationale richtlijnen.
Patiënten moeten moleculaire profilering en flowcytometrische analyse van hun recidiverende of refractaire ziekte hebben gehad op een tijdstip vóór de eerste opname in dit onderzoek (zie rubriek 9.1 van dit protocol voor een gedetailleerde beschrijving van de vereiste moleculaire diagnostiek). Geneesmiddelresponsprofilering en methylering wordt ten zeerste aanbevolen, maar is niet verplicht.
Patiënten met moleculaire profilering bij de eerste diagnose zonder moleculaire diagnostiek bij recidief of refractaire ziekte kunnen na overleg met de sponsor worden toegelaten.
- Patiënten bij wie de tumor RAS-pathway-activerende mutaties vertoont, inclusief maar niet beperkt tot KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1 hotspot-mutaties, cCBL; NF1 del, zoals gedetecteerd door moleculaire profilering.
Adequate orgaanfunctie:
NIER- EN LEVERFUNCTIE (Beoordeeld binnen 48 uur voorafgaand aan C1D1):
- Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd of berekende creatinineklaring volgens de formule van Schwartz of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
- Direct bilirubine ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert).
- Alanine aminotransferase (ALT)/serum glutaminezuurpyruvaattransaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartaataminotransferase (AST)/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Opmerking: Patiënten met een leverfunctiestoornis gerelateerd aan de onderliggende ziekte kunnen in aanmerking komen, zelfs als ze niet voldoen aan de bovengenoemde waarden voor levertransaminasen. In deze gevallen moeten patiënten met de sponsor worden besproken om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.
HARTFUNCTIE:
- Verkortingsfractie (SF) >29% (>35% voor kinderen < 3 jaar) en/of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≥50% bij baseline, bepaald door middel van echocardiografie of MUGA.
- Afwezigheid van QTcF-verlenging (QTc-verlenging wordt gedefinieerd als >450 msec op basislijn-ECG, gebruikmakend van de Fridericia-correctie), of andere klinisch significante ventriculaire of atriale aritmie.
Uitsluitingscriteria
- Zwangerschap of positieve zwangerschapstest (urine of serum) bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Zwangerschapstest moet binnen 7 dagen voorafgaand aan C1D1 worden uitgevoerd.
- Seksueel actieve deelnemers die niet bereid zijn om een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (parelindex
- Borstvoeding.
- Verslechtering van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de geneesmiddelabsorptie van orale geneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom) in het geval van orale IMP's.
- Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid hebben voor de onderzoeksgeneesmiddelen, of geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandeling of hulpstoffen die hun deelname contra-indiceren, inclusief conventionele chemotherapeutica (d.w.z. cytarabine en cyclofosfamide, intrathecale middelen) en corticoïden.
- Bekende actieve virale hepatitis of bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een andere ongecontroleerde infectie.
- Ernstige bijkomende ziekte die behandeling volgens het protocol naar goeddunken van de onderzoeker niet toelaat.
- Proefpersonen die de studieprocedures niet willen of kunnen volgen.
- Eerdere behandeling met trametinib.
Huidig gebruik van een verboden medicijn of kruidenpreparaat of vereist een van deze medicijnen tijdens het onderzoek.
Zie Hoofdstuk 7 en Bijlage III voor details. Geneesmiddelen die QTc-veranderingen induceren (verlenging van het QT-interval of torsade de Points induceren) zijn niet toegestaan.
- Onopgeloste toxiciteit groter dan NCI CTCAE v 5.0 ≥ graad 2 van eerdere antikankertherapie, inclusief grote operaties, behalve die welke naar de mening van de onderzoeker niet klinisch relevant zijn gezien het bekende veiligheids-/toxiciteitsprofiel van de onderzoeksbehandeling (bijv. alopecia en/of perifere neuropathie gerelateerd aan op platina of vinca-alkaloïde gebaseerde chemotherapie) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
- Actieve acute graft-versus-hostziekte (GvHD) van elke graad of chronische GvHD van graad 2 of hoger. Patiënten die na beenmergtransplantatie een middel krijgen om GvHD te behandelen of te voorkomen, komen niet in aanmerking voor deze studie.
- Ontvangen immunosuppressie na allogene HSCT binnen één maand na deelname aan het onderzoek.
- Geschiedenis of actueel bewijs van retina-aderocclusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie zijn uitgesloten.
Wash-out periodes van eerdere medicatie:
- CHEMOTHERAPIE: Er moeten ten minste 7 dagen zijn verstreken sinds de voltooiing van de cytotoxische therapie, met uitzondering van hydroxyurea, 6-mercaptopurine, oraal methotrexaat en steroïden die zijn toegestaan tot 48 uur voorafgaand aan het starten van de protocoltherapie. Patiënten kunnen op elk moment voorafgaand aan deelname aan de studie intrathecale therapie (IT) hebben gekregen.
- RADIOTHERAPIE: Radiotherapie (niet-palliatief) binnen 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het geneesmiddel. Palliatieve bestraling in de afgelopen 21 dagen is toegestaan.
- HEMATOPOIETISCHE STAMCELTRANSPLANTATIE (HSCT): Autologe HSCT binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; Allogene HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
- IMMUNOTHERAPIE: Er moeten ten minste 42 dagen zijn verstreken na voltooiing van elke vorm van immunotherapie anders dan monoklonale antilichamen (bijv. CAR-T-therapie)
- MONOKLONALE ANTILICHAMEN EN DRUGS VOOR ONDERZOEK: Ten minste 21 dagen of 5 keer de halfwaardetijd (afhankelijk van wat korter is) van eerdere behandeling met monoklonale antilichamen of een onderzoeksgeneesmiddel dat wordt onderzocht, moet zijn verstreken vóór het eerste onderzoeksgeneesmiddel.
- CHIRURGIE: Grote operatie binnen 21 dagen na de eerste dosis. Gastrostomie, ventriculo-peritoneale shunt, endoscopische ventriculostomie, tumorbiopsie en het inbrengen van apparaten voor centrale veneuze toegang worden niet als grote operaties beschouwd.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
---|---|
Experimenteel: Deelstudie D
Trametinib + dexamethason + cyclofosfamide en cytarabine. Elke cyclus duurt 28 dagen. Cyclus 1: Trametinib wordt eenmaal daags continu oraal toegediend in tabletten of orale formulering, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patiënt. Dexamethason wordt intraveneus (IV)/oraal toegediend op dag 1 tot 5. Cyclofosfamide wordt intraveneus toegediend op dag 3. Cytarabine wordt intraveneus toegediend in twee blokken van 4 dagen, elk één week na dag 5. Cyclus 2 en daaropvolgende cycli: Trametinib wordt eenmaal daags continu oraal toegediend in tabletten of orale formulering, afhankelijk van de leeftijd en het gewicht van de patiënt. Dexamethason wordt intraveneus (IV)/oraal toegediend op dag 1 tot 5. Cyclofosfamide wordt IV gegeven op dag 1. Cytarabine wordt i.v. toegediend in twee blokken van 4 dagen, elke week behalve dag 3. Patiënten in dosisniveau -1 krijgen slechts 1 blok cytarabine per cyclus. Alle patiënten krijgen aan hun leeftijd aangepaste intrathecale chemotherapie. |
Intraveneus
Mondeling
Oraal/intraveneus
Intraveneus
IT: Methotrexaat +/- prednison/hydrocortison/cytarabine afhankelijk van de mate van betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Fase I: Maximaal getolereerde dosis (MTD) / Aanbevolen fase 2 dosis (RP2D)
Tijdsspanne: 3 jaar
|
Gedefinieerd als het hoogste geteste dosisniveau waarbij 0/6 of 1/6 patiënten dosisbeperkende toxiciteiten (DLT) ervaren tijdens kuur 1, waarbij ten minste 2 patiënten DLT ervaren bij de eerstvolgende hogere dosis
|
3 jaar
|
Fase II: beste algehele responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: 6 jaar
|
Voor patiënten met leukemie: CR- en MRD-respons na 1 behandelingscyclus. Dit omvat de bepaling van CR, CRp, CRi en het negativiteitspercentage van de minimale residuele ziekte (MRD) bij patiënten die lijden aan openlijke morfologische terugval van T-ALL op het moment van inschrijving (morfologische ziekte (M2/M3)), en het MRD-negativiteitspercentage in die die binnenkwam met hoge MRD-niveaus maar in morfologische CR. Deze resultaten zullen samen worden gepresenteerd als een samengesteld eindpunt Overall Response Rate (ORR). MRD-negativiteit wordt gedefinieerd als ≤1x10-4 zoals gegenereerd door flowcytometrie met meerdere parameters. Voor patiënten met lymfoom: Respons bij LBL-patiënten wordt gedefinieerd als CR, PR, minor respons (MR) zoals gedefinieerd in internationale pediatrische NHL-responscriteria. In geval van beenmergbetrokkenheid wordt rekening gehouden met MRD. Voor patiënten met lymfoom: Respons bij LBL-patiënten wordt gedefinieerd als CR, PR, minor respons (MR) zoals gedefinieerd in internationale pediatrische NHL-responscriteria |
6 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
---|---|---|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: 7 jaar
|
Gedefinieerd als de tijd vanaf C1D1 tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
7 jaar
|
Gebeurtenisvrij overleven (EFS)
Tijdsspanne: 7 jaar
|
Gedefinieerd als tijd vanaf C1D1 tot het eerste voorval (daaropvolgende terugval na CR (inclusief moleculaire terugkeer), overlijden door welke oorzaak dan ook, het niet bereiken van remissie (CR, CRp of CRi), of secundaire maligniteit)
|
7 jaar
|
Cumulatieve incidentie van terugval (CIR)
Tijdsspanne: 7 jaar
|
Inschatting van het risico dat een patiënt gedurende een bepaalde periode een terugval krijgt.
|
7 jaar
|
Aantal patiënten dat overgaat tot hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) na de experimentele therapie
Tijdsspanne: 7 jaar
|
Het percentage van degenen die overgaan tot daaropvolgende allogene HSCT
|
7 jaar
|
Cumulatief totaal responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: 7 jaar
|
Gedefinieerd als de CR, CRp, CRi en MRD negativiteitspercentages na meer dan 1 behandelingscyclus.
|
7 jaar
|
Snelheid van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: 7 jaar
|
Aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
|
7 jaar
|
Piekplasmaconcentratie (Cmax)
Tijdsspanne: 6 jaar
|
Schatting van trametinib CMAX
|
6 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Paco Bautista, MD PhD, Princess Maxima Center
- Studie stoel: Michel Zwaan, Prof. Dr., Princess Maxima Center
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Verwacht)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Neoplasmata per site
- Ziekte attributen
- Hematologische ziekten
- Lymfoom
- Hematologische neoplasmata
- Leukemie
- Herhaling
- Lymfoom, non-Hodgkin
- Voorlopercel lymfoblastische leukemie-lymfoom
- Leukemie, Lymfoïde
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Anti-infectieuze middelen
- Autonome agenten
- Agenten van het perifere zenuwstelsel
- Antivirale middelen
- Enzymremmers
- Ontstekingsremmende middelen
- Antireumatische middelen
- Antimetabolieten, antineoplastische
- Antimetabolieten
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Anti-emetica
- Gastro-intestinale middelen
- Glucocorticoïden
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Antineoplastische middelen, hormonaal
- Antineoplastische middelen, alkylering
- Alkyleringsmiddelen
- Myeloablatieve agonisten
- Proteïnekinaseremmers
- Dexamethason
- Cyclofosfamide
- Cytarabine
- Trametinib
Andere studie-ID-nummers
- 2021-003398-79
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
IPD-tijdsbestek voor delen
CSR's zullen ook worden verstrekt aan het einde van specifieke subprotocollen of specifieke fasen van een subprotocol, en wanneer nodig voor regelgevingsdoeleinden.
Voorbeelden voor het genereren van 'primaire CSR's' kunnen zijn:
- After Last Patient Last Visit (LPLV) in een studie met ORR als eindpunt
- Daarna wordt de RP2D bepaald in een Fase I deel van een bepaald subprotocol
- Nadat de opvolging van een specifiek deelprotocol is afgerond.
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- Klinisch onderzoeksrapport (CSR)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .