HEM iSMART-D: Trametinib + Dexamethason + Chemotherapie bei Kindern mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen (HEM-iSMART D)

Einschlusskriterien

1. Kinder zwischen 1 Jahr (≥ 12 Monate) und 18 Jahren zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und unter 21 Jahren zum Zeitpunkt der Aufnahme. Patienten unter 6 Jahren müssen zum Zeitpunkt der Registrierung mindestens 7 kg wiegen. Patienten über 6 Jahre müssen zum Zeitpunkt der Registrierung mindestens 10 kg wiegen.

2. Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus (für Patienten > 12 Jahre) oder Lansky-Play-Score (für Patienten

   • 12 Jahre) ≥ 50 % (Anhang I).
3. Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/gesetzlichen Vertreter, Patienten und altersgerechte Zustimmung, bevor studienspezifische Screeningverfahren gemäß den lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien durchgeführt werden.

4. Die Patienten müssen zu einem Zeitpunkt vor der ersten Aufnahme in diese Studie ein molekulares Profil und eine durchflusszytometrische Analyse ihrer rezidivierenden oder refraktären Erkrankung erhalten haben (siehe Abschnitt 9.1 dieses Protokolls für eine detaillierte Beschreibung der erforderlichen molekularen Diagnostik). Profilerstellung und Methylierung des Arzneimittelansprechens werden dringend empfohlen, sind jedoch nicht obligatorisch.

   Patienten mit molekularem Profiling bei der Erstdiagnose ohne molekulare Diagnostik bei Rückfall oder refraktärer Erkrankung können nach Rücksprache mit dem Sponsor aufgenommen werden.

5. Patienten, deren Tumor Mutationen aufweist, die den RAS-Signalweg aktivieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1-Hotspot-Mutationen, cCBL; NF1 del, wie durch molekulares Profiling nachgewiesen.

6. Ausreichende Organfunktion:

   • Nieren- und Leberfunktion (bewertet innerhalb von 48 Stunden vor C1D1) :

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter oder berechnete Kreatinin-Clearance gemäß der Schwartz-Formel oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
     • Direktes Bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom).
     • Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Hinweis: Patienten mit Leberfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung können auch dann förderfähig sein, wenn sie die oben genannten Werte für hepatische Transaminasen nicht erfüllen. In diesen Fällen müssen Patienten mit dem Sponsor besprochen werden, um die Eignung zu bestätigen.

   • HERZFUNKTION:

     • Verkürzungsfraktion (SF) > 29 % (> 35 % für Kinder < 3 Jahre) und/oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % zu Studienbeginn, bestimmt durch Echokardiographie oder MUGA.
     • Fehlen einer QTcF-Verlängerung (QTc-Verlängerung ist definiert als >450 ms im Ausgangs-EKG unter Verwendung der Fridericia-Korrektur) oder andere klinisch signifikante ventrikuläre oder atriale Arrhythmie.

   Ausschlusskriterien

7. Schwangerschaft oder positiver Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) bei Frauen im gebärfähigen Alter. Der Schwangerschaftstest muss innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden.
8. Sexuell aktive Teilnehmer, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (Pearl Index
9. Stillen.
10. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption von oralen Arzneimitteln signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom) im Falle von oralen IMPs.
11. Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf die Studienmedikamente oder Medikamente, die chemisch mit der Studienbehandlung oder Hilfsstoffen verwandt sind, die ihre Teilnahme kontraindizieren, einschließlich herkömmlicher Chemotherapeutika (d. h. Cytarabin und Cyclophosphamid, intrathekale Mittel) und Kortikoide.
12. Bekannte aktive Virushepatitis oder bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder jede andere unkontrollierte Infektion.
13. Schwere Begleiterkrankung, die nach Ermessen des Prüfarztes keine protokollgemäße Behandlung zulässt.
14. Probanden, die die Studienverfahren nicht einhalten wollen oder können.
15. Vorherige Behandlung mit Trametinib.

16. Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder einer Kräuterzubereitung oder erfordert eines dieser Medikamente während der Studie.

    Siehe Abschnitt 7 und Anhang III für Einzelheiten. Medikamente, die QTc-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls oder Induktion von Torsade de Points) hervorrufen, sind nicht erlaubt.

17. Ungelöste Toxizität größer als NCI CTCAE v 5.0 ≥ Grad 2 von einer früheren Krebstherapie, einschließlich größerer Operationen, außer denen, die nach Ansicht des Prüfarztes angesichts des bekannten Sicherheits-/Toxizitätsprofils der Studienbehandlung nicht klinisch relevant sind (z. B. Alopezie und/oder peripherer Neuropathie im Zusammenhang mit einer Chemotherapie auf Platin- oder Vincaalkaloidbasis) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
18. Aktive akute Graft-versus-Host-Disease (GvHD) jeden Grades oder chronische GvHD Grad 2 oder höher. Patienten, die irgendein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von GvHD nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
19. Erhaltene Immunsuppression nach allogener HSCT innerhalb eines Monats nach Studieneintritt.
20. Anamnestische oder aktuelle Anzeichen eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie sind ausgeschlossen.

21. Auswaschzeiten der Vormedikation:

    1. CHEMOTHERAPIE: Seit Abschluss der zytotoxischen Therapie müssen mindestens 7 Tage vergangen sein, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, 6-Mercaptopurin, oralem Methotrexat und Steroiden, die bis zu 48 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie erlaubt sind. Patienten können zu irgendeinem Zeitpunkt vor Studieneintritt eine intrathekale Therapie (IT) erhalten haben.
    2. STRAHLENTHERAPIE: Strahlentherapie (nicht palliativ) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels. Palliative Bestrahlung in den letzten 21 Tagen ist erlaubt.
    3. HÄMATOPOIETISCHE STAMMZELLTRANSPLANTATION (HSCT): Autologe HSCT innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
    4. IMMUNTHERAPIE: Mindestens 42 Tage müssen vergangen sein, nachdem jede Art von Immuntherapie mit Ausnahme von monoklonalen Antikörpern (z. CAR-T-Therapie)
    5. MONOKLONALE ANTIKÖRPER UND PRÜFMEDIZINIEN: Mindestens 21 Tage oder die 5-fache Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von der vorherigen Behandlung mit monoklonalen Antikörpern oder einem untersuchten Prüfpräparat müssen vor der ersten Studienmedikation verstrichen sein.
    6. CHIRURGIE: Größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis. Gastrostomie, ventrikulo-peritonealer Shunt, endoskopische Ventrikulostomie, Tumorbiopsie und das Einsetzen zentralvenöser Zugangsvorrichtungen gelten nicht als größere Operation.