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HEM iSMART-D: Trametinib + Dexamethason + Chemotherapie bei Kindern mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen (HEM-iSMART D)

9. September 2025 aktualisiert von: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

International Proof of Concept Therapeutic Stratification Trial of Molecular Anomalies in rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen bei Kindern, Unterprotokoll D: Trametinib + Dexamethason + Cyclophosphamid und Cytarabin bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierten oder refraktären hämatologischen Malignomen

HEM-iSMART ist ein Masterprotokoll, das mehrere Prüfpräparate bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (AYA) mit rezidivierter/refraktärer (R/R) ALL und LBL untersucht. Unterprotokoll D ist eine Phase-I/II-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Trametinib in Kombination mit Dexamethason, Cyclophosphamid und Cytarabin bei Kindern und AYA mit R/R päd. ALL/LBL, deren Tumor Veränderungen in der RAS-RAF-MAPK aufweist Weg.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

HEM-iSMART ist ein Masterprotokoll mit Unterprotokollen. Das übergeordnete Ziel ist, dass die Einführung einer zielgerichteten Therapie unter Verwendung eines Biomarker-gesteuerten Ansatzes zur Behandlungsstratifizierung das Ergebnis von Kindern mit R/R akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) und lymphoblastischem Lymphom (LBL) verbessern kann. Es ist durch einen gemeinsamen Rahmen gekennzeichnet, der die Untersuchung ermöglicht von mehreren IMPs und Generierung zentraler Sicherheits- und Wirksamkeitsnachweise innerhalb der Unterprotokolle, um die Vorteile und Risiken neuer Behandlungen für Kinder mit R/R-Leukämie zu ermitteln und zu definieren.

Unterprotokoll D innerhalb von HEM-iSMART ist eine multizentrische, internationale, offene klinische Studie der Phase I/II zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik (PK) und Wirksamkeit von Trametinib in Kombination mit Dexamethason, Cyclophosphamid und Cytarabin in Kinder, Jugendliche und Jugendliche mit R/R ALL und LBL. Patienten mit umsetzbaren Veränderungen im RAS-RAF-MAPK-Signalweg kommen für Unterprotokoll D in Frage, einschließlich, aber nicht beschränkt auf KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1-Hotspot-Mutationen, cCBL; NF1 del.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

26

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

2 Jahre bis 17 Jahre (Kind, Erwachsene)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien

  1. Kinder zwischen 1 Jahr (≥ 12 Monate) und 18 Jahren zum Zeitpunkt der Erstdiagnose und unter 21 Jahren zum Zeitpunkt der Aufnahme. Patienten unter 6 Jahren müssen zum Zeitpunkt der Registrierung mindestens 7 kg wiegen. Patienten über 6 Jahre müssen zum Zeitpunkt der Registrierung mindestens 10 kg wiegen.

  2. Leistungsstatus: Karnofsky-Leistungsstatus (für Patienten > 12 Jahre) oder Lansky-Play-Score (für Patienten

    • 12 Jahre) ≥ 50 % (Anhang I).
  3. Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/gesetzlichen Vertreter, Patienten und altersgerechte Zustimmung, bevor studienspezifische Screeningverfahren gemäß den lokalen, regionalen oder nationalen Richtlinien durchgeführt werden.

  4. Die Patienten müssen zu einem Zeitpunkt vor der ersten Aufnahme in diese Studie ein molekulares Profil und eine durchflusszytometrische Analyse ihrer rezidivierenden oder refraktären Erkrankung erhalten haben (siehe Abschnitt 9.1 dieses Protokolls für eine detaillierte Beschreibung der erforderlichen molekularen Diagnostik). Profilerstellung und Methylierung des Arzneimittelansprechens werden dringend empfohlen, sind jedoch nicht obligatorisch.

    Patienten mit molekularem Profiling bei der Erstdiagnose ohne molekulare Diagnostik bei Rückfall oder refraktärer Erkrankung können nach Rücksprache mit dem Sponsor aufgenommen werden.

  5. Patienten, deren Tumor Mutationen aufweist, die den RAS-Signalweg aktivieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1-Hotspot-Mutationen, cCBL; NF1 del, wie durch molekulares Profiling nachgewiesen.

  6. Ausreichende Organfunktion:

    • Nieren- und Leberfunktion (bewertet innerhalb von 48 Stunden vor C1D1) :

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter oder berechnete Kreatinin-Clearance gemäß der Schwartz-Formel oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate ≥ 60 ml/min/1,73 m2.
      • Direktes Bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom).
      • Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Hinweis: Patienten mit Leberfunktionsstörungen im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung können auch dann förderfähig sein, wenn sie die oben genannten Werte für hepatische Transaminasen nicht erfüllen. In diesen Fällen müssen Patienten mit dem Sponsor besprochen werden, um die Eignung zu bestätigen.

    • HERZFUNKTION:

      • Verkürzungsfraktion (SF) > 29 % (> 35 % für Kinder < 3 Jahre) und/oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % zu Studienbeginn, bestimmt durch Echokardiographie oder MUGA.
      • Fehlen einer QTcF-Verlängerung (QTc-Verlängerung ist definiert als >450 ms im Ausgangs-EKG unter Verwendung der Fridericia-Korrektur) oder andere klinisch signifikante ventrikuläre oder atriale Arrhythmie.

    Ausschlusskriterien

  7. Schwangerschaft oder positiver Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) bei Frauen im gebärfähigen Alter. Der Schwangerschaftstest muss innerhalb von 7 Tagen vor C1D1 durchgeführt werden.
  8. Sexuell aktive Teilnehmer, die nicht bereit sind, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (Pearl Index
  9. Stillen.
  10. Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption von oralen Arzneimitteln signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom) im Falle von oralen IMPs.
  11. Haben Sie eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf die Studienmedikamente oder Medikamente, die chemisch mit der Studienbehandlung oder Hilfsstoffen verwandt sind, die ihre Teilnahme kontraindizieren, einschließlich herkömmlicher Chemotherapeutika (d. h. Cytarabin und Cyclophosphamid, intrathekale Mittel) und Kortikoide.
  12. Bekannte aktive Virushepatitis oder bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder jede andere unkontrollierte Infektion.
  13. Schwere Begleiterkrankung, die nach Ermessen des Prüfarztes keine protokollgemäße Behandlung zulässt.
  14. Probanden, die die Studienverfahren nicht einhalten wollen oder können.
  15. Vorherige Behandlung mit Trametinib.

  16. Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments oder einer Kräuterzubereitung oder erfordert eines dieser Medikamente während der Studie.

    Siehe Abschnitt 7 und Anhang III für Einzelheiten. Medikamente, die QTc-Veränderungen (Verlängerung des QT-Intervalls oder Induktion von Torsade de Points) hervorrufen, sind nicht erlaubt.

  17. Ungelöste Toxizität größer als NCI CTCAE v 5.0 ≥ Grad 2 von einer früheren Krebstherapie, einschließlich größerer Operationen, außer denen, die nach Ansicht des Prüfarztes angesichts des bekannten Sicherheits-/Toxizitätsprofils der Studienbehandlung nicht klinisch relevant sind (z. B. Alopezie und/oder peripherer Neuropathie im Zusammenhang mit einer Chemotherapie auf Platin- oder Vincaalkaloidbasis) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
  18. Aktive akute Graft-versus-Host-Disease (GvHD) jeden Grades oder chronische GvHD Grad 2 oder höher. Patienten, die irgendein Mittel zur Behandlung oder Vorbeugung von GvHD nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet.
  19. Erhaltene Immunsuppression nach allogener HSCT innerhalb eines Monats nach Studieneintritt.
  20. Anamnestische oder aktuelle Anzeichen eines Netzhautvenenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie sind ausgeschlossen.

  21. Auswaschzeiten der Vormedikation:

    1. CHEMOTHERAPIE: Seit Abschluss der zytotoxischen Therapie müssen mindestens 7 Tage vergangen sein, mit Ausnahme von Hydroxyharnstoff, 6-Mercaptopurin, oralem Methotrexat und Steroiden, die bis zu 48 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie erlaubt sind. Patienten können zu irgendeinem Zeitpunkt vor Studieneintritt eine intrathekale Therapie (IT) erhalten haben.
    2. STRAHLENTHERAPIE: Strahlentherapie (nicht palliativ) innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis des Arzneimittels. Palliative Bestrahlung in den letzten 21 Tagen ist erlaubt.
    3. HÄMATOPOIETISCHE STAMMZELLTRANSPLANTATION (HSCT): Autologe HSCT innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; Allogene HSCT innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
    4. IMMUNTHERAPIE: Mindestens 42 Tage müssen vergangen sein, nachdem jede Art von Immuntherapie mit Ausnahme von monoklonalen Antikörpern (z. CAR-T-Therapie)
    5. MONOKLONALE ANTIKÖRPER UND PRÜFMEDIZINIEN: Mindestens 21 Tage oder die 5-fache Halbwertszeit (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von der vorherigen Behandlung mit monoklonalen Antikörpern oder einem untersuchten Prüfpräparat müssen vor der ersten Studienmedikation verstrichen sein.
    6. CHIRURGIE: Größere Operation innerhalb von 21 Tagen nach der ersten Dosis. Gastrostomie, ventrikulo-peritonealer Shunt, endoskopische Ventrikulostomie, Tumorbiopsie und das Einsetzen zentralvenöser Zugangsvorrichtungen gelten nicht als größere Operation.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Teilstudie D

Trametinib + Dexamethason + Cyclophosphamid und Cytarabin.

Jeder Zyklus dauert 28 Tage.

Zyklus 1: Trametinib wird je nach Alter und Gewicht des Patienten kontinuierlich einmal täglich in Form von Tabletten oder oraler Darreichungsform oral verabreicht. Dexamethason wird an den Tagen 1 bis 5 intravenös (i.v.)/oral verabreicht. Cyclophosphamid wird an Tag 3 i.v.

Zyklus 2 und nachfolgende Zyklen: Trametinib wird je nach Alter und Gewicht des Patienten kontinuierlich einmal täglich in Form von Tabletten oder oraler Darreichungsform oral verabreicht. Dexamethason wird an den Tagen 1 bis 5 intravenös (i.v.)/oral verabreicht. Cyclophosphamid wird an Tag 1 i.v. verabreicht. Cytarabin wird i.v. in zwei Blöcken von 4 Tagen jede Woche mit Ausnahme von Tag 3 verabreicht.

Patienten in Dosisstufe -1 erhalten nur 1 Block Cytarabin pro Zyklus.

Alle Patienten erhalten eine altersangepasste intrathekale Chemotherapie.
Arzneimittel: Cyclophosphamid
Intravenös
Arzneimittel: Trametinib
Oral
Arzneimittel: Dexamethason
Oral/Intravenös
Arzneimittel: Cytarabin
Intravenös
Arzneimittel: Intrathekale Chemotherapie
IT: Methotrexat +/- Prednison/Hydrocortison/Cytarabin je nach Grad der zentralnervösen Beteiligung

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Phase I: Maximal verträgliche Dosis (MTD) / Empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D)
Zeitfenster: 3 Jahre
Definiert als die höchste getestete Dosisstufe, bei der bei 0/6 oder 1/6 Patienten während Kurs 1 dosislimitierende Toxizitäten (DLT) auftreten, wobei bei mindestens 2 Patienten bei der nächsthöheren Dosis eine DLT auftritt
3 Jahre
Phase II: Beste Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: 6 Jahre

Für Patienten mit Leukämie: CR- und MRD-Ansprechen nach 1 Behandlungszyklus. Dies umfasst die Bestimmung der Negativitätsrate für CR, CRp, CRi und minimale Resterkrankung (MRD) bei Patienten, die zum Zeitpunkt der Aufnahme an einem offenkundigen morphologischen Rezidiv der T-ALL litten (morphologische Erkrankung (M2/M3)), sowie die MRD-Negativitätsrate bei diesen Patienten die mit hohen MRD-Werten, aber in morphologischer CR eingetreten sind. Diese Ergebnisse werden zusammen als zusammengesetzter Endpunkt Gesamtansprechrate (ORR) dargestellt. MRD-Negativität wird als ≤1x10-4 definiert, wie durch Multiparameter-Durchflusszytometrie erzeugt.

Für Patienten mit Lymphom: Das Ansprechen bei LBL-Patienten ist definiert als CR, PR, geringfügiges Ansprechen (MR), wie in den internationalen pädiatrischen NHL-Ansprechkriterien definiert. Bei Knochenmarkbeteiligung wird MRD berücksichtigt.

Für Patienten mit Lymphom: Das Ansprechen bei LBL-Patienten ist definiert als CR, PR, geringfügiges Ansprechen (MR), wie in den internationalen pädiatrischen NHL-Ansprechkriterien definiert
6 Jahre

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 7 Jahre
Definiert als Zeit von C1D1 bis zum Tod jeglicher Ursache.
7 Jahre
Ereignisfreies Überleben (EFS)
Zeitfenster: 7 Jahre
Definiert als Zeit von C1D1 bis zum ersten Ereignis (nachfolgender Rückfall nach CR (einschließlich molekularem Wiederauftreten), Tod jeglicher Ursache, Ausbleiben einer Remission (CR, CRp oder CRi) oder sekundäre Malignität)
7 Jahre
Kumulierte Rückfallinzidenz (CIR)
Zeitfenster: 7 Jahre
Abschätzung des Risikos, dass ein Patient über einen bestimmten Zeitraum einen Rückfall erleidet.
7 Jahre
Anzahl der Patienten, die sich nach der experimentellen Therapie einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterziehen
Zeitfenster: 7 Jahre
Die Rate derjenigen, die zu einer anschließenden allogenen HSCT übergehen
7 Jahre
Kumulierte Gesamtansprechrate (ORR)
Zeitfenster: 7 Jahre
Definiert als CR-, CRp-, CRi- und MRD-Negativitätsraten nach mehr als einem Behandlungszyklus.
7 Jahre
Rate der dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs)
Zeitfenster: 7 Jahre
Anzahl der Teilnehmer mit dosislimitierenden Toxizitäten (DLTs)
7 Jahre
Spitzenplasmakonzentration (Cmax)
Zeitfenster: 6 Jahre
Schätzung der CMAX von Trametinib
6 Jahre

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Mitarbeiter

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Ermittler

  • Hauptermittler: Paco Bautista, MD PhD, Princess Máxima Center
  • Studienstuhl: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. November 2023

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. April 2029

Studienabschluss (Geschätzt)

1. April 2029

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. November 2022

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

13. Dezember 2022

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

21. Dezember 2022

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

16. September 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

9. September 2025

Zuletzt verifiziert

1. September 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2021-003398-79

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

JA

Beschreibung des IPD-Plans

Alle individuellen Teilnehmerdaten werden verwendet, um eine Veröffentlichung zu erstellen

IPD-Sharing-Zeitrahmen

CSRs werden auch am Ende bestimmter Unterprotokolle oder bestimmter Phasen eines Unterprotokolls und bei Bedarf für regulatorische Zwecke bereitgestellt.

Beispiele für die Generierung von „primären CSRs“ können sein:

  • After Last Patient Last Visit (LPLV) in einer Studie mit ORR als Endpunkt
  • Nachdem die RP2D in einem Phase-I-Teil eines bestimmten Unterprotokolls bestimmt wurde
  • Nachdem die Nachverfolgung eines bestimmten Unterprotokolls abgeschlossen ist.

IPD-Sharing-Zugriffskriterien

Eine Zusammenfassung der Studienergebnisse wird über clinicaltrials.gov veröffentlicht sowie an Ethikkommissionen/Gesundheitsbehörden und alle teilnehmenden Patienten, indem sie ihnen über ihre behandelnden Ärzte einen Patientenbrief mit einer Zusammenfassung der Ergebnisse zukommen lassen.

Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen

  • CSR

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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