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HEM iSMART-D: Trametinibe + Dexametasona + Quimioterapia em Crianças com Neoplasias Hematológicas Recidivantes ou Refratárias (HEM-iSMART D)

9 de setembro de 2025 atualizado por: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Teste Internacional de Estratificação Terapêutica de Prova de Conceito de Anomalias Moleculares em Neoplasias Hematológicas Recidivantes ou Refratárias em Crianças, Subprotocolo D: Trametinibe + Dexametasona + Ciclofosfamida e Citarabina em Pacientes Pediátricos com Neoplasias Hematológicas Recidivantes ou Refratárias

HEM-iSMART é um protocolo mestre que investiga vários medicamentos experimentais em crianças, adolescentes e adultos jovens (AYA) com LLA recidivante/refratária (R/R) e LBL. O subprotocolo D é um ensaio de fase I/II que avalia a segurança e eficácia de trametinib em combinação com dexametasona, ciclofosfamida e citarabina em crianças e AYA com R/R ped ALL/LBL cujo tumor apresenta alterações no RAS-RAF-MAPK caminho.

Visão geral do estudo

Status

Recrutamento

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

HEM-iSMART é um protocolo mestre com subprotocolos. O objetivo geral é que a introdução de terapia direcionada usando uma abordagem baseada em biomarcadores para estratificação de tratamento pode melhorar o resultado de crianças com leucemia linfoblástica aguda (ALL) R/R e linfoma linfoblástico (LBL) É caracterizada por uma estrutura compartilhada que permite a investigação de múltiplos IMPs e gerar evidências essenciais de segurança e eficácia dentro dos subprotocolos para estabelecer e definir os benefícios e riscos de novos tratamentos para crianças com leucemia R/R.

O Subprotocolo D dentro do HEM-iSMART é um ensaio clínico de fase I/II, multicêntrico, internacional, aberto, projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética (PK) e eficácia do trametinibe em combinação com dexametasona, ciclofosfamida e citarabina em crianças, adolescentes e jovens com R/R ALL e LBL. Pacientes com alterações acionáveis ​​na via RAS-RAF-MAPK serão elegíveis para o subprotocolo D, incluindo, entre outros, KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, mutações hotspot MP2K1, cCBL; NF1 Del.

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Estimado)

26

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Contato de estudo

Locais de estudo

  • Alemanha
      • Augsburg, Alemanha, 86156
      • Berlin, Alemanha, 13353
      • Essen, Alemanha, 45147
      • Frankfurt, Alemanha, 60590
      • Münster, Alemanha, 48149
  • Bélgica
      • Ghent, Bélgica, 9000
  • Dinamarca
      • Copenhagen, Dinamarca, DK-2100
  • Espanha
      • Barcelona, Espanha, 08035
      • Barcelona, Espanha, 08950
        • Ainda não está recrutando
        • Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona
        • Contato:
      • Madrid, Espanha, 28009
        • Ainda não está recrutando
        • Hospital Infantil Universitario Nino Jesus
        • Contato:
      • Valencia, Espanha, 46026
  • Finlândia
      • Helsinki, Finlândia, FI00029
        • Ainda não está recrutando
        • Helsinki University Hospital, New Children's Hospital
        • Contato:
  • França
      • Bordeaux, França, 33076
      • Lille, França, 59037
      • Lyon, França, 69 373
      • Marseille, França, 13005
        • Ainda não está recrutando
        • Hopital La Timone - Enfants
        • Contato:
      • Nantes, França, 44093
      • Paris, França, 75019
  • Holanda
    • Utrecht
  • Irlanda
      • Dublin, Irlanda, D12N512
        • Ainda não está recrutando
        • Our Lady's Hospital for Sick Children
        • Contato:
  • Israel
      • Petah Tikva, Israel, 4920235
        • Ainda não está recrutando
        • Schneider's Children's Medical Center
        • Contato:
      • Ramat Gan, Israel, 52621
  • Itália
      • Genova, Itália, 16147
      • Monza, Itália, 20900
      • Padua, Itália, 35128
        • Ainda não está recrutando
        • Padova Azienda Ospedaliera
        • Contato:
      • Roma, Itália, 0165
        • Ainda não está recrutando
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS
        • Contato:
      • Turin, Itália, 10126
        • Ainda não está recrutando
        • Ospedale Infantile Regina Margherita
        • Contato:
  • Noruega
      • Oslo, Noruega, 0373
        • Recrutamento
        • Oslo University Hospital
        • Contato:
  • Reino Unido
      • Bristol, Reino Unido, B52 8BJ
      • London, Reino Unido, WC1N 2BH
        • Ainda não está recrutando
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
        • Contato:
      • Manchester, Reino Unido, M13 9WL
        • Ainda não está recrutando
        • Royal Manchester Children's Hospital
        • Contato:
      • Newcastle, Reino Unido, NE1 4LP
      • Sutton, Reino Unido, SM2 5PT
  • Suécia
      • Stockholm, Suécia, 171 76
  • Suíça
  • Áustria

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

2 anos a 17 anos (Filho, Adulto)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Descrição

Critério de inclusão

  1. Crianças com idade entre 1 ano (≥ 12 meses) e 18 anos no momento do primeiro diagnóstico e menos de 21 anos no momento da inclusão. Pacientes menores de 6 anos devem pesar pelo menos 7 kg no momento da inscrição. Pacientes com mais de 6 anos devem pesar pelo menos 10 kg no momento da inscrição.

  2. Status de desempenho: status de desempenho de Karnofsky (para pacientes com mais de 12 anos de idade) ou pontuação de Lansky Play (para pacientes

    • 12 anos de idade) ≥ 50% (Anexo I).
  3. Consentimento informado por escrito dos pais/representante legal, paciente e consentimento adequado à idade antes que qualquer procedimento de triagem específico do estudo seja realizado, de acordo com as diretrizes locais, regionais ou nacionais.

  4. Os pacientes devem ter perfil molecular e análise de citometria de fluxo de sua doença recorrente ou refratária em um ponto no tempo antes da primeira inclusão neste estudo (consulte a seção 9.1 deste protocolo para obter uma descrição detalhada do diagnóstico molecular necessário). O perfil de resposta a drogas e a metilação são altamente recomendados, mas não obrigatórios.

    Pacientes com perfil molecular no primeiro diagnóstico sem diagnóstico molecular na recidiva ou doença refratária podem ser incluídos após discussão com o patrocinador.

  5. Pacientes cujo tumor apresenta mutações ativadoras da via RAS, incluindo, mas não limitado a KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, mutações hotspot MP2K1, cCBL; NF1 del, conforme detectado por perfil molecular.

  6. Função adequada dos órgãos:

    • FUNÇÃO RENAL E HEPÁTICA (avaliada dentro de 48 horas antes de C1D1):

      • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade ou depuração de creatinina calculada de acordo com a fórmula de Schwartz ou taxa de filtração glomerular radioisótopo ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
      • Bilirrubina direta ≤ 2 x LSN (≤ 3,0 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert).
      • Alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ≤ 5 x LSN; aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmica oxaloacética sérica/SGOT ≤ 5 x LSN. Nota: Os doentes com disfunção hepática relacionada com a doença subjacente podem ser elegíveis mesmo que não cumpram os valores acima mencionados para as transaminases hepáticas. Nesses casos, os pacientes precisam ser discutidos com o patrocinador para confirmar a elegibilidade.

    • FUNÇÃO CARDÍACA:

      • Fração de encurtamento (SF) >29% (>35% para crianças < 3 anos) e/ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥50% no início do estudo, conforme determinado por ecocardiografia ou MUGA.
      • Ausência de prolongamento do QTcF (o prolongamento do QTc é definido como >450 ms no ECG basal, usando a correção de Fridericia) ou outra arritmia ventricular ou atrial clinicamente significativa.

    Critério de exclusão

  7. Gravidez ou teste de gravidez positivo (urina ou soro) em mulheres com potencial para engravidar. O teste de gravidez deve ser realizado até 7 dias antes do C1D1.
  8. Participantes sexualmente ativos que não desejam usar método contraceptivo altamente eficaz (índice de pérola
  9. Amamentação.
  10. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de medicamentos orais (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção) no caso de IMPs orais.
  11. Ter uma reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia aos medicamentos do estudo, ou medicamentos quimicamente relacionados ao tratamento do estudo ou excipientes que contraindicam sua participação, incluindo quimioterápicos convencionais (ou seja, citarabina e ciclofosfamida, agentes intratecais) e corticóides.
  12. Hepatite viral ativa conhecida ou infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou qualquer outra infecção não controlada.
  13. Doença grave concomitante que não permite tratamento conforme protocolo a critério do investigador.
  14. Sujeitos relutantes ou incapazes de cumprir os procedimentos do estudo.
  15. Tratamento prévio com trametinib.

  16. Uso atual de um medicamento proibido ou preparação de ervas ou requer qualquer um desses medicamentos durante o estudo.

    Consulte a Seção 7 e o Apêndice III para obter detalhes. Drogas que induzem alterações do QTc (prolongamento do intervalo QT ou indução de Torsade de Points) não são permitidas.

  17. Toxicidade não resolvida maior que NCI CTCAE v 5,0 ≥ grau 2 de terapia anticancerígena anterior, incluindo cirurgia de grande porte, exceto aquelas que, na opinião do investigador, não são clinicamente relevantes devido ao perfil conhecido de segurança/toxicidade do tratamento do estudo (por exemplo, alopecia e/ou neuropatia periférica relacionada à quimioterapia baseada em alcaloides de platina ou vinca) (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) (cancer.gov).
  18. Doença aguda ativa do enxerto versus hospedeiro (GvHD) de qualquer grau ou GvHD crônica de grau 2 ou superior. Os pacientes que recebem qualquer agente para tratar ou prevenir GvHD após o transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo.
  19. Recebeu imunossupressão pós HSCT alogênico dentro de um mês de entrada no estudo.
  20. Histórico ou evidência atual de oclusão da veia da retina (RVO) ou retinopatia serosa central são excluídos.

  21. Períodos de wash-out da medicação anterior:

    1. QUIMIOTERAPIA: Deve ter decorrido pelo menos 7 dias desde o término da terapia citotóxica, com exceção de hidroxiureia, 6-mercaptopurina, metotrexato oral e esteróides que são permitidos até 48 horas antes do início da terapia do protocolo. Os pacientes podem ter recebido terapia intratecal (IT) a qualquer momento antes da entrada no estudo.
    2. RADIOTERAPIA: Radioterapia (não paliativa) dentro de 21 dias antes da primeira dose da droga. Radiação paliativa nos últimos 21 dias é permitida.
    3. TRANSPLANTE DE CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS (HSCT): HSCT autólogo dentro de 2 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo; HSCT alogênico dentro de 3 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
    4. IMUNOTERAPIA: Pelo menos 42 dias devem ter decorrido após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia que não seja anticorpos monoclonais (por exemplo, terapia CAR-T)
    5. ANTICORPOS MONOCLONAIS E MEDICAMENTOS EM INVESTIGAÇÃO: Pelo menos 21 dias ou 5 vezes a meia-vida (o que for menor) do tratamento anterior com anticorpos monoclonais ou qualquer medicamento em investigação sob investigação deve ter decorrido antes do primeiro medicamento do estudo.
    6. CIRURGIA: Cirurgia de grande porte dentro de 21 dias após a primeira dose. Gastrostomia, derivação ventrículo-peritoneal, ventriculostomia endoscópica, biópsia de tumor e inserção de dispositivos de acesso venoso central não são consideradas cirurgias de grande porte.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Subestudo D

Trametinibe + dexametasona + ciclofosfamida e citarabina.

Cada ciclo dura 28 dias.

Ciclo 1: Trametinib é administrado oralmente continuamente uma vez por dia em comprimidos ou formulação oral dependendo da idade e peso do doente. A dexametasona é administrada por via intravenosa (IV)/oral nos dias 1 a 5. A ciclofosfamida é administrada IV no dia 3. A citarabina é administrada IV em dois blocos de 4 dias cada uma semana a partir do dia 5.

Ciclo 2 e ciclos subsequentes: Trametinib é administrado oralmente continuamente uma vez por dia em comprimidos ou formulação oral dependendo da idade e peso do doente. A dexametasona é administrada por via intravenosa (IV)/oral nos dias 1 a 5. A ciclofosfamida é administrada IV no dia 1. A citarabina é administrada IV em dois blocos de 4 dias cada, uma semana além do dia 3.

Os pacientes no nível de dose -1 recebem apenas 1 bloco de citarabina por ciclo.

Todos os pacientes recebem quimioterapia intratecal adaptada à idade.
Medicamento: Ciclofosfamida
Intravenoso
Medicamento: Trametinibe
Oral
Medicamento: Dexametasona
Oral/Intravenoso
Medicamento: Citarabina
Intravenoso
Medicamento: Quimioterapia intratecal
IT: Metotrexato +/- prednisona/hidrocortisona/citarabina de acordo com o grau de comprometimento do sistema nervoso central

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Fase I: Dose máxima tolerada (MTD) / Dose recomendada da fase 2 (RP2D)
Prazo: 3 anos
Definido como o nível de dose mais alto testado no qual 0/6 ou 1/6 pacientes apresentam toxicidades limitantes de dose (DLT) durante o curso 1 com pelo menos 2 pacientes apresentando DLT na próxima dose mais alta
3 anos
Fase II: Melhor taxa de resposta geral (ORR)
Prazo: 6 anos

Para pacientes com leucemia: resposta CR e MRD após 1 ciclo de tratamento. Isso inclui a determinação da taxa de negatividade de CR, CRp, CRi e doença residual mínima (MRD) em pacientes que sofrem de recidiva morfológica evidente de T-ALL no momento da inscrição (doença morfológica (M2/M3)) e a taxa de negatividade de MRD naqueles que entraram com altos níveis de DRM, mas em RC morfológica. Esses resultados serão apresentados juntos como uma taxa de resposta geral (ORR) de desfecho composto. A negatividade de MRD será definida como ≤1x10-4 conforme gerado por citometria de fluxo de parâmetros múltiplos.

Para pacientes com linfoma: A resposta em pacientes LBL é definida como CR, PR, resposta menor (MR), conforme definido nos critérios internacionais de resposta do NHL pediátrico. Em caso de envolvimento da medula óssea, o MRD será levado em consideração.

Para pacientes com linfoma: A resposta em pacientes LBL é definida como CR, PR, resposta menor (MR), conforme definido nos critérios internacionais de resposta do NHL pediátrico
6 anos

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevida global (OS)
Prazo: 7 anos
Definido como o tempo de C1D1 até a morte por qualquer causa.
7 anos
Sobrevida livre de eventos (EFS)
Prazo: 7 anos
Definido como o tempo de C1D1 até o primeiro evento (recaída subsequente após CR (incluindo reaparecimento molecular), morte por qualquer causa, falha em atingir a remissão (CR, CRp ou CRi) ou malignidade secundária)
7 anos
Incidência cumulativa de recaída (CIR)
Prazo: 7 anos
Estimativa do risco de um paciente desenvolver uma recaída durante um período de tempo especificado.
7 anos
Número de pacientes submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) após a terapia experimental
Prazo: 7 anos
A taxa daqueles que seguem para HSCT alogênico subseqüente
7 anos
Taxa de resposta geral cumulativa (ORR)
Prazo: 7 anos
Definido como as taxas de negatividade CR, CRp, CRi e MRD após mais de 1 ciclo de tratamento.
7 anos
Taxa de toxicidades limitantes de dose (DLTs)
Prazo: 7 anos
Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLTs)
7 anos
Concentração plasmática máxima (Cmax)
Prazo: 6 anos
Estimativa de trametinibe CMAX
6 anos

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Colaboradores

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Investigadores

  • Investigador principal: Paco Bautista, MD PhD, Princess Máxima Center
  • Cadeira de estudo: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

14 de novembro de 2023

Conclusão Primária (Estimado)

1 de abril de 2029

Conclusão do estudo (Estimado)

1 de abril de 2029

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

24 de novembro de 2022

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

13 de dezembro de 2022

Primeira postagem (Real)

21 de dezembro de 2022

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Estimado)

16 de setembro de 2025

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

9 de setembro de 2025

Última verificação

1 de setembro de 2025

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 2021-003398-79

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

SIM

Descrição do plano IPD

Todos os dados individuais dos participantes serão usados ​​para gerar uma publicação

Prazo de Compartilhamento de IPD

CSRs também serão fornecidos no final de subprotocolos específicos ou fases específicas de um subprotocolo e quando necessário para fins regulatórios.

Exemplos para gerar 'CSRs primários' podem incluir:

  • Após a última visita do último paciente (LPLV) em um estudo com ORR como desfecho
  • Após o RP2D ser determinado em uma parte da Fase I de um determinado subprotocolo
  • Após a conclusão do acompanhamento de um subprotocolo específico.

Critérios de acesso de compartilhamento IPD

Um resumo dos resultados do estudo será divulgado através de Clinicaltrials.gov bem como aos comitês de ética/autoridades de saúde e a todos os pacientes participantes, fornecendo-lhes, por meio de seus médicos assistentes, uma carta do paciente com um resumo dos resultados.

Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD

  • CSR

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

produto fabricado e exportado dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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