Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

HEM iSMART-D: Trametinib + Deksametason + Kjemoterapi hos barn med tilbakefallende eller refraktære hematologiske maligniteter (HEM-iSMART D)

9. september 2025 oppdatert av: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

International Proof of Concept Terapeutisk stratifiseringsstudie av molekylære anomalier ved residiverende eller refraktære HEmatologiske maligniteter hos barn, underprotokoll D: Trametinib + Deksametason + Cyklofosfamid og Cytarabin hos pediatriske pasienter med residiverende eller refraktære hematologiske maligniteter

HEM-iSMART er en hovedprotokoll som undersøker flere undersøkelsesmedisiner hos barn, ungdom og unge voksne (AYA) med residiverende/refraktær (R/R) ALL og LBL. Underprotokoll D er en fase I/II-studie som evaluerer sikkerheten og effekten av trametinib i kombinasjon med deksametason, cyklofosfamid og cytarabin hos barn og AYA med R/R ped ALL/LBL hvis svulst har endringer i RAS-RAF-MAPK vei.

Studieoversikt

Status

Rekruttering

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

HEM-iSMART er en masterprotokoll med underprotokoller. Det overordnede målet er at innføring av målrettet terapi ved bruk av en biomarkørdrevet tilnærming for behandlingsstratifisering kan forbedre utfallet av barn med R/R akutt lymfatisk leukemi (ALL) og lymfatisk lymfom (LBL). Det er preget av et delt rammeverk som muliggjør undersøkelse av flere IMPer og generere sentral sikkerhets- og effektbevis innenfor underprotokollene for å etablere og definere fordelene og risikoene ved nye behandlinger for barn med R/R-leukemi.

Underprotokoll D i HEM-iSMART, er en fase I/II, multisenter, internasjonal, åpen klinisk studie utviklet for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk (PK) og effekt av trametinib i kombinasjon med deksametason, cyklofosfamid og cytarabin i barn, ungdom og unge med R/R ALL og LBL. Pasienter med handlingsbare endringer i RAS-RAF-MAPK-veien vil være kvalifisert for underprotokoll D inkludert, men ikke begrenset til, KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1 hotspot-mutasjoner, cCBL; NF1 del.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

26

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studiesteder

  • Belgia
      • Ghent, Belgia, 9000
  • Danmark
      • Copenhagen, Danmark, DK-2100
  • Finland
      • Helsinki, Finland, FI00029
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Helsinki University Hospital, New Children's Hospital
        • Ta kontakt med:
  • Frankrike
      • Bordeaux, Frankrike, 33076
      • Lille, Frankrike, 59037
      • Lyon, Frankrike, 69 373
      • Marseille, Frankrike, 13005
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Hopital La Timone - Enfants
        • Ta kontakt med:
      • Nantes, Frankrike, 44093
      • Paris, Frankrike, 75019
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Hopital Robert Debre
        • Ta kontakt med:
  • Irland
      • Dublin, Irland, D12N512
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Our Lady's Hospital for Sick Children
        • Ta kontakt med:
  • Israel
      • Petah Tikva, Israel, 4920235
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Schneider's Children's Medical Center
        • Ta kontakt med:
      • Ramat Gan, Israel, 52621
  • Italia
      • Genova, Italia, 16147
      • Monza, Italia, 20900
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Fondazione MBBM c/o Centro ML Verga
        • Ta kontakt med:
      • Padua, Italia, 35128
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Padova Azienda Ospedaliera
        • Ta kontakt med:
      • Roma, Italia, 0165
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS
        • Ta kontakt med:
      • Turin, Italia, 10126
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Ospedale Infantile Regina Margherita
        • Ta kontakt med:
  • Nederland
    • Utrecht
      • Utrecht, Utrecht, Nederland, 3584CS
  • Norge
      • Oslo, Norge, 0373
        • Rekruttering
        • Oslo University Hospital
        • Ta kontakt med:
  • Spania
      • Barcelona, Spania, 08035
      • Barcelona, Spania, 08950
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona
        • Ta kontakt med:
      • Madrid, Spania, 28009
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Hospital Infantil Universitario Nino Jesus
        • Ta kontakt med:
      • Valencia, Spania, 46026
        • Har ikke rekruttert ennå
        • La Fe
        • Ta kontakt med:
  • Storbritannia
      • Bristol, Storbritannia, B52 8BJ
      • London, Storbritannia, WC1N 2BH
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust
        • Ta kontakt med:
      • Manchester, Storbritannia, M13 9WL
        • Har ikke rekruttert ennå
        • Royal Manchester Children's Hospital
        • Ta kontakt med:
      • Newcastle, Storbritannia, NE1 4LP
      • Sutton, Storbritannia, SM2 5PT
  • Sveits
      • Zurich, Sveits, CH-8032
  • Sverige
      • Stockholm, Sverige, 171 76
        • Rekruttering
        • Karolinska University Hospital
        • Ta kontakt med:
  • Tyskland
      • Augsburg, Tyskland, 86156
      • Berlin, Tyskland, 13353
      • Essen, Tyskland, 45147
      • Frankfurt, Tyskland, 60590
      • Münster, Tyskland, 48149
  • Østerrike
      • Vienna, Østerrike, 1090

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

2 år til 17 år (Barn, Voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

Inklusjonskriterier

  1. Barn mellom 1 år (≥ 12 måneder) og 18 år ved første diagnose og under 21 år ved inklusjon. Pasienter under 6 år må veie minst 7 kg ved registreringstidspunktet. Pasienter over 6 år må veie minst 10 kg ved registreringstidspunktet.

  2. Ytelsesstatus: Karnofsky ytelsesstatus (for pasienter >12 år) eller Lansky Play-score (for pasienter

    • 12 år) ≥ 50 % (vedlegg I).
  3. Skriftlig informert samtykke fra foreldre/juridisk representant, pasient og alderstilpasset samtykke før noen studiespesifikke screeningprosedyrer utføres, i henhold til lokale, regionale eller nasjonale retningslinjer.

  4. Pasienter må ha hatt molekylær profilering og flowcytometrisk analyse av sin tilbakevendende eller refraktære sykdom på et tidspunkt før den første inkluderingen i denne studien (se avsnitt 9.1 i denne protokollen for detaljert beskrivelse av nødvendig molekylær diagnostikk). Legemiddelresponsprofilering og metylering er sterkt anbefalt, men ikke obligatorisk.

    Pasienter med molekylær profilering ved første diagnose som mangler molekylær diagnostikk ved tilbakefall eller refraktær sykdom kan tillates inkludert etter diskusjon med sponsor.

  5. Pasienter hvis svulst presenterer RAS pathway-aktiverende mutasjoner, inkludert men ikke begrenset til KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1 hotspot mutasjoner, cCBL; NF1 del, som oppdaget ved molekylær profilering.

  6. Tilstrekkelig organfunksjon:

    • NYRE- OG LEVERFUNKSJON (vurdert innen 48 timer før C1D1):

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder eller beregnet kreatininclearance i henhold til Schwartz-formelen eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
      • Direkte bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN for pasienter med Gilberts syndrom).
      • Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartataminotransferase (AST)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Merk: Pasienter med nedsatt leverfunksjon relatert til den underliggende sykdommen kan være kvalifisert selv om de ikke oppfyller de nevnte verdiene for levertransaminaser. I disse tilfellene må pasienter diskuteres med sponsoren for å bekrefte kvalifikasjonen.

    • HJERTEFUNKSJON:

      • Forkortingsfraksjon (SF) >29 % (>35 % for barn < 3 år) og/eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % ved baseline, bestemt ved ekkokardiografi eller MUGA.
      • Fravær av QTcF-forlengelse (QTc-forlengelse er definert som >450 msek på baseline-EKG, ved bruk av Fridericia-korreksjon), eller annen klinisk signifikant ventrikulær eller atriearytmi.

    Eksklusjonskriterier

  7. Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinner i fertil alder. Graviditetstest må utføres innen 7 dager før C1D1.
  8. Seksuelt aktive deltakere som ikke er villige til å bruke svært effektiv prevensjonsmetode (perleindeks
  9. Amming.
  10. Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre legemiddelabsorpsjon av orale legemidler (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom) ved orale IMPs.
  11. Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til studiemedikamentene, eller legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandling eller hjelpestoffer som kontraindiserer deres deltakelse, inkludert konvensjonelle kjemoterapeutika (dvs. cytarabin og cyklofosfamid, intratekale midler) og kortikoider.
  12. Kjent aktiv viral hepatitt eller kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller annen ukontrollert infeksjon.
  13. Alvorlig samtidig sykdom som ikke tillater behandling i henhold til protokollen etter utrederens skjønn.
  14. Emner som ikke vil eller er i stand til å overholde studieprosedyrene.
  15. Tidligere behandling med trametinib.

  16. Gjeldende bruk av forbudt medisin eller urtepreparat eller krever noen av disse medisinene under studien.

    Se seksjon 7 og vedlegg III for detaljer. Legemidler som induserer QTc-endringer (forlengelse av QT-intervallet eller induserer Torsade de Points) er ikke tillatt.

  17. Uavklart toksisitet større enn NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 fra tidligere anti-kreftbehandling, inkludert større kirurgi, bortsett fra de som etter etterforskerens oppfatning ikke er klinisk relevante gitt den kjente sikkerhets-/toksisitetsprofilen til studiebehandlingen (f.eks. alopecia) og/eller perifer nevropati relatert til platina- eller vinca-alkaloidbasert kjemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
  18. Aktiv akutt graft versus host sykdom (GvHD) av hvilken som helst grad eller kronisk GvHD av grad 2 eller høyere. Pasienter som får et middel for å behandle eller forebygge GvHD etter benmargstransplantasjon er ikke kvalifisert for denne studien.
  19. Mottok immunsuppresjon etter allogen HSCT innen en måned etter at studien startet.
  20. Anamnese eller nåværende bevis på retinaveneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati er ekskludert.

  21. Utvaskingsperioder med tidligere medisinering:

    1. KJEMOTERAPI: Minst 7 dager må ha gått siden fullført cellegiftbehandling, med unntak av hydroksyurea, 6-merkaptopurin, oral metotreksat og steroider som er tillatt inntil 48 timer før oppstart av protokollbehandling. Pasienter kan ha mottatt intratekal terapi (IT) når som helst før studiestart.
    2. RADIOTERAPI: Strålebehandling (ikke-palliativ) innen 21 dager før første dose medikament. Palliativ stråling de siste 21 dagene er tillatt.
    3. HEMATOPOIETISK STAMCELLETRANSPLANTASJON (HSCT): Autolog HSCT innen 2 måneder før den første studiemedikamentdosen; Allogen HSCT innen 3 måneder før den første studiemedikamentdosen.
    4. IMMUNOTERAPI: Minst 42 dager må ha gått etter fullføring av alle andre typer immunterapi enn monoklonale antistoffer (f. CAR-T terapi)
    5. MONOKLONALE ANTISTOFFER OG UNDERSØKELSESMEDDELELSER: Minst 21 dager eller 5 ganger halveringstiden (den som er kortest) fra tidligere behandling med monoklonale antistoffer eller et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel som undersøkes, må ha gått før det første studiemedikamentet.
    6. KIRURGI: Større operasjon innen 21 dager etter første dose. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og innsetting av sentrale venetilgangsenheter regnes ikke som større kirurgi.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Delstudie D

Trametinib + deksametason + cyklofosfamid og cytarabin.

Hver syklus varer i 28 dager.

Syklus 1: Trametinib gis oralt kontinuerlig én gang daglig i tabletter eller oral formulering avhengig av pasientens alder og vekt. Deksametason gis intravenøst ​​(IV)/oralt på dag 1 til 5. Cyklofosfamid gis IV på dag 3. Cytarabin gis IV i to blokker på 4 dager hver en uke bortsett fra dag 5.

Syklus 2 og påfølgende sykluser: Trametinib gis oralt kontinuerlig en gang daglig i tabletter eller oral formulering avhengig av pasientens alder og vekt. Deksametason gis intravenøst ​​(IV)/oralt på dag 1 til 5. Cyklofosfamid gis IV på dag 1. Cytarabin gis IV i to blokker på 4 dager hver en uke bortsett fra dag 3.

Pasienter i dosenivå -1 får kun 1 blokk med cytarabin per syklus.

Alle pasienter får alderstilpasset intratekal kjemoterapi.
Legemiddel: Cyklofosfamid
Intravenøs
Legemiddel: Trametinib
Muntlig
Legemiddel: Deksametason
Oral/ Intravenøs
Legemiddel: Cytarabin
Intravenøs
Legemiddel: Intratekal kjemoterapi
IT: Metotreksat +/- prednison/hydrokortison/cytarabin i henhold til graden av sentralnervepåvirkning

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Maksimal tolerert dose (MTD) / Anbefalt fase 2-dose (RP2D)
Tidsramme: 3 år
Definert som det høyeste dosenivået som er testet der 0/6 eller 1/6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet (DLT) i løpet av kurs 1 med minst 2 pasienter som opplever DLT ved neste høyere dose
3 år
Fase II: Beste samlede svarfrekvens (ORR)
Tidsramme: 6 år

For pasienter med leukemi: CR- og MRD-respons etter 1 behandlingssyklus. Dette inkluderer bestemmelse av CR, CRp, CRi og minimal restsykdom (MRD) negativitetsrate hos pasienter som lider av åpenlyst morfologisk tilbakefall av T-ALL ved registreringstidspunktet (morfologisk sykdom (M2/M3)), og MRD negativitetsraten i de som kom inn med høye MRD-nivåer, men i morfologisk CR. Disse resultatene vil sammen presenteres som et sammensatt endepunkt Overall Response Rate (ORR). MRD-negativitet vil bli definert som ≤1x10-4 som generert av flerparameter flowcytometri.

For pasienter med lymfom: Respons hos LBL-pasienter er definert som CR, PR, mindre respons (MR) som definert i internasjonale pediatriske NHL-responskriterier. Ved benmargspåvirkning vil MRD bli tatt i betraktning.

For pasienter med lymfom: Respons hos LBL-pasienter er definert som CR, PR, mindre respons (MR) som definert i internasjonale pediatriske NHL-responskriterier
6 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: 7 år
Definert som tid fra C1D1 til død uansett årsak.
7 år
Begivenhetsfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: 7 år
Definert som tid fra C1D1 til den første hendelsen (påfølgende tilbakefall etter CR (inkludert molekylært gjenopptreden), død uansett årsak, manglende remisjon (CR, CRp eller CRi), eller sekundær malignitet)
7 år
Kumulativ forekomst av tilbakefall (CIR)
Tidsramme: 7 år
Estimat av risikoen for at en pasient vil utvikle tilbakefall over en spesifisert tidsperiode.
7 år
Antall pasienter som fortsetter til hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) etter den eksperimentelle behandlingen
Tidsramme: 7 år
Frekvensen for de som fortsetter til påfølgende allogen HSCT
7 år
Kumulativ total svarfrekvens (ORR)
Tidsramme: 7 år
Definert som CR-, CRp-, CRi- og MRD-negativitetsratene etter mer enn 1 behandlingssyklus.
7 år
Rate av dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: 7 år
Antall deltakere med dosebegrensende toksisiteter (DLT)
7 år
Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax)
Tidsramme: 6 år
Estimering av trametinib CMAX
6 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Samarbeidspartnere

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Paco Bautista, MD PhD, Princess Máxima Center
  • Studiestol: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

14. november 2023

Primær fullføring (Antatt)

1. april 2029

Studiet fullført (Antatt)

1. april 2029

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

24. november 2022

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

13. desember 2022

Først lagt ut (Faktiske)

21. desember 2022

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Antatt)

16. september 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

9. september 2025

Sist bekreftet

1. september 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 2021-003398-79

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Alle individuelle deltakerdata vil bli brukt til å generere en publikasjon

IPD-delingstidsramme

CSRer vil også bli gitt på slutten av spesifikke underprotokoller eller spesifikke faser av en underprotokoll, og når det er nødvendig for regulatoriske formål.

Eksempler på generering av "primære CSRer" kan omfatte:

  • Etter siste pasient siste besøk (LPLV) i en studie med ORR som endepunkt
  • Etter at RP2D er bestemt i en fase I-del av en gitt underprotokoll
  • Etter at oppfølgingen av en spesifikk underprotokoll er fullført.

Tilgangskriterier for IPD-deling

Et sammendrag av studieresultatene vil bli offentliggjort via clinicaltrials.gov samt til etiske komiteer/helsemyndigheter og alle deltakende pasienter ved å gi dem gjennom sine behandlende leger et pasientbrev med et sammendrag av resultatene.

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • CSR

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Nei

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

produkt produsert i og eksportert fra USA

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere