Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

HEM iSMART-D: Trametinib + Dexamethason + Kemoterapi hos børn med recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter (HEM-iSMART D)

9. september 2025 opdateret af: Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

International Proof of Concept Terapeutisk Stratificeringsundersøgelse af molekylære anomalier i recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter hos børn, underprotokol D: Trametinib + Dexamethason + Cyclophosphamid og Cytarabin hos pædiatriske patienter med recidiverende eller refraktære hæmatologiske maligniteter

HEM-iSMART er en masterprotokol, som undersøger flere forsøgslægemidler hos børn, unge og unge voksne (AYA) med recidiverende/refraktær (R/R) ALL og LBL. Underprotokol D er et fase I/II-forsøg, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af ​​trametinib i kombination med dexamethason, cyclophosphamid og cytarabin hos børn og AYA med R/R ped ALL/LBL, hvis tumor viser sig med ændringer i RAS-RAF-MAPK vej.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

HEM-iSMART er en masterprotokol med underprotokoller. Det overordnede mål er, at introduktion af målrettet terapi ved hjælp af en biomarkørdrevet tilgang til behandlingsstratificering kan forbedre resultatet for børn med R/R akut lymfatisk leukæmi (ALL) og lymfoblastisk lymfom (LBL). Det er karakteriseret ved en fælles ramme, der giver mulighed for undersøgelsen af flere IMP'er og generere afgørende sikkerheds- og effektivitetsbeviser inden for underprotokollerne for at etablere og definere fordele og risici ved nye behandlinger for børn med R/R leukæmi.

Underprotokol D i HEM-iSMART er et fase I/II, multicenter, internationalt åbent klinisk forsøg designet til at evaluere sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetikken (PK) og effektiviteten af ​​trametinib i kombination med dexamethason, cyclophosphamid og cytarabin i børn, unge og unge med R/R ALL og LBL. Patienter med handlingsrettede ændringer i RAS-RAF-MAPK-vejen vil være berettiget til underprotokol D, herunder men ikke begrænset til KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1 hotspot-mutationer, cCBL; NF1 del.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

26

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Studiesteder

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

2 år til 17 år (Barn, Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier

  1. Børn mellem 1 år (≥ 12 måneder) og 18 år på tidspunktet for første diagnose og under 21 år på tidspunktet for inklusion. Patienter under 6 år skal veje mindst 7 kg på indskrivningstidspunktet. Patienter over 6 år skal veje mindst 10 kg på indskrivningstidspunktet.

  2. Præstationsstatus: Karnofsky præstationsstatus (for patienter >12 år) eller Lansky Play-score (for patienter

    • 12 år) ≥ 50 % (bilag I).
  3. Skriftligt informeret samtykke fra forældre/juridisk repræsentant, patient og alderssvarende samtykke, før nogen undersøgelsesspecifikke screeningsprocedurer udføres i henhold til lokale, regionale eller nationale retningslinjer.

  4. Patienterne skal have haft molekylær profilering og flowcytometrisk analyse af deres tilbagevendende eller refraktære sygdom på et tidspunkt før den første inklusion i dette forsøg (se afsnit 9.1 i denne protokol for en detaljeret beskrivelse af den krævede molekylære diagnostik). Lægemiddelresponsprofilering og methylering anbefales stærkt, men ikke obligatorisk.

    Patienter med molekylær profilering ved første diagnose, der mangler molekylær diagnostik ved tilbagefald eller refraktær sygdom, kan få lov til at blive inkluderet efter drøftelse med sponsor.

  5. Patienter, hvis tumor præsenterer RAS pathway-aktiverende mutationer, herunder men ikke begrænset til KRAS, NRAS, HRAS, FLT3, PTPN11, MAP2K1, MP2K1 hotspot mutationer, cCBL; NF1 del, som påvist ved molekylær profilering.

  6. Tilstrækkelig organfunktion:

    • NYRE- OG LEVERFUNKTION (vurderet inden for 48 timer før C1D1):

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) for alder eller beregnet kreatininclearance i henhold til Schwartz-formlen eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed ≥ 60 mL/min/1,73 m2.
      • Direkte bilirubin ≤ 2 x ULN (≤ 3,0 × ULN for patienter med Gilberts syndrom).
      • Alanin aminotransferase (ALT)/serum glutaminsyre pyrodruesyre transaminase (SGPT) ≤ 5 x ULN; aspartat aminotransferase (AST)/serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase/SGOT ≤ 5 x ULN. Bemærk: Patienter med nedsat leverfunktion relateret til den underliggende sygdom kan være berettiget, selvom de ikke opfylder de førnævnte værdier for levertransaminaser. I disse tilfælde skal patienterne diskuteres med sponsoren for at bekræfte berettigelsen.

    • HJERTEFUNKTION:

      • Forkortende fraktion (SF) >29 % (>35 % for børn < 3 år) og/eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % ved baseline, som bestemt ved ekkokardiografi eller MUGA.
      • Fravær af QTcF-forlængelse (QTc-forlængelse er defineret som >450 msek på baseline-EKG, ved brug af Fridericia-korrektionen) eller anden klinisk signifikant ventrikulær eller atriel arytmi.

    Eksklusionskriterier

  7. Graviditet eller positiv graviditetstest (urin eller serum) hos kvinder i den fødedygtige alder. Graviditetstest skal udføres inden for 7 dage før C1D1.
  8. Seksuelt aktive deltagere, der ikke er villige til at bruge højeffektiv præventionsmetode (perleindeks
  9. Amning.
  10. Svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der signifikant kan ændre lægemiddelabsorption af orale lægemidler (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom) i tilfælde af orale IMP'er.
  11. Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for undersøgelseslægemidlerne eller lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandling eller hjælpestoffer, der kontraindikerer deres deltagelse, herunder konventionelle kemoterapeutika (dvs. cytarabin og cyclophosphamid, intrathecale midler) og kortikoider.
  12. Kendt aktiv viral hepatitis eller kendt human immundefektvirus (HIV) infektion eller enhver anden ukontrolleret infektion.
  13. Alvorlig samtidig sygdom, der ikke tillader behandling i henhold til protokollen efter investigators skøn.
  14. Forsøgspersoner, der ikke vil eller er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne.
  15. Tidligere behandling med trametinib.

  16. Nuværende brug af en forbudt medicin eller urtepræparat eller kræver nogen af ​​disse medikamenter under undersøgelsen.

    Se afsnit 7 og tillæg III for detaljer. Lægemidler, der inducerer QTc-ændringer (forlængelse af QT-intervallet eller inducerer Torsade de Points) er ikke tilladt.

  17. Uafklaret toksicitet større end NCI CTCAE v 5.0 ≥ grad 2 fra tidligere anti-cancerterapi, inklusive større operationer, undtagen dem, der efter investigatorens opfattelse ikke er klinisk relevante i betragtning af den kendte sikkerheds-/toksicitetsprofil for undersøgelsesbehandlingen (f.eks. alopeci) og/eller perifer neuropati relateret til platin- eller vinca-alkaloidbaseret kemoterapi) (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (cancer.gov).
  18. Aktiv akut graft versus værtssygdom (GvHD) af enhver grad eller kronisk GvHD af grad 2 eller højere. Patienter, der får et middel til at behandle eller forebygge GvHD efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg.
  19. Modtog immunsuppression efter allogen HSCT inden for en måned efter start af undersøgelsen.
  20. Anamnese eller aktuelle tegn på retinaveneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati er udelukket.

  21. Udvaskningsperioder med tidligere medicinering:

    1. KEMOTERAPI: Der skal være gået mindst 7 dage siden afslutningen af ​​cytotoksisk behandling, med undtagelse af hydroxyurinstof, 6-mercaptopurin, oral methotrexat og steroider, som er tilladt indtil 48 timer før påbegyndelse af protokolbehandling. Patienter kan have modtaget intratekal terapi (IT) på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart.
    2. RADIOTERAPI: Strålebehandling (ikke-palliativ) inden for 21 dage før den første dosis lægemiddel. Palliativ stråling i de seneste 21 dage er tilladt.
    3. HEMATOPOIETISK STAMCELLE TRANSPLANTATION (HSCT): Autolog HSCT inden for 2 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen; Allogen HSCT inden for 3 måneder før den første lægemiddeldosis i undersøgelsen.
    4. IMMUNOTERAPI: Der skal være gået mindst 42 dage efter afslutningen af ​​enhver anden form for immunterapi end monoklonale antistoffer (f. CAR-T terapi)
    5. MONOKLONALE ANTISTOFFER OG UNDERSØGELSESMÆSSIGE LÆGEMIDLER: Mindst 21 dage eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er kortest) fra tidligere behandling med monoklonale antistoffer eller ethvert forsøgslægemiddel, der undersøges, skal være gået før det første forsøgslægemiddel.
    6. KIRURGI: Større operation inden for 21 dage efter den første dosis. Gastrostomi, ventrikulo-peritoneal shunt, endoskopisk ventrikulostomi, tumorbiopsi og indsættelse af centrale venøse adgangsanordninger betragtes ikke som større operationer.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Delstudie D

Trametinib + dexamethason + cyclophosphamid og cytarabin.

Hver cyklus varer 28 dage.

Cyklus 1: Trametinib gives oralt kontinuerligt én gang dagligt i tabletter eller oral formulering afhængig af patientens alder og vægt. Dexamethason gives intravenøst ​​(IV)/oralt på dag 1 til 5. Cyclophosphamid gives IV på dag 3. Cytarabin gives IV i to blokke af 4 dage hver en uge bortset fra dag 5.

Cyklus 2 og efterfølgende cyklusser: Trametinib gives oralt kontinuerligt én gang dagligt i tabletter eller oral formulering afhængigt af patientens alder og vægt. Dexamethason gives intravenøst ​​(IV)/oralt på dag 1 til 5. Cyclophosphamid gives IV på dag 1. Cytarabin gives IV i to blokke af 4 dage hver uge, bortset fra dag 3.

Patienter i dosisniveau -1 modtager kun 1 blok cytarabin pr. cyklus.

Alle patienter får alderstilpasset intratekal kemoterapi.
Medicin: Cyclofosfamid
Intravenøs
Medicin: Trametinib
Mundtlig
Medicin: Dexamethason
Oral/ Intravenøs
Medicin: Cytarabin
Intravenøs
Medicin: Intratekal kemoterapi
IT: Methotrexat +/- prednison/hydrocortison/cytarabin i henhold til graden af ​​centralnervepåvirkning

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Maksimal tolereret dosis (MTD) / Anbefalet fase 2 dosis (RP2D)
Tidsramme: 3 år
Defineret som det højeste testede dosisniveau, hvor 0/6 eller 1/6 patienter oplever dosisbegrænsende toksicitet (DLT) under kursus 1 med mindst 2 patienter, der oplever DLT ved den næste højere dosis
3 år
Fase II: Bedste samlede svarfrekvens (ORR)
Tidsramme: 6 år

For patienter med leukæmi: CR- og MRD-respons efter 1 behandlingscyklus. Dette inkluderer bestemmelse af CR, CRp, CRi og minimal residual disease (MRD) negativitetsrate hos patienter, der lider af åbenlyst morfologisk tilbagefald af T-ALL på tidspunktet for indskrivning (morfologisk sygdom (M2/M3)), og MRD negativitetsraten i de der kom ind med høje MRD-niveauer, men i morfologisk CR. Disse resultater vil tilsammen blive præsenteret som et sammensat endepunkt Overall Response Rate (ORR). MRD-negativitet vil blive defineret som ≤1x10-4 som genereret af multi-parameter flowcytometri.

For patienter med lymfom: Respons hos LBL-patienter er defineret som CR, PR, mindre respons (MR) som defineret i internationale pædiatriske NHL-responskriterier. I tilfælde af knoglemarvspåvirkning vil MRD blive taget i betragtning.

For patienter med lymfom: Respons hos LBL-patienter er defineret som CR, PR, mindre respons (MR) som defineret i internationale pædiatriske NHL-responskriterier
6 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Samlet overlevelse (OS)
Tidsramme: 7 år
Defineret som tid fra C1D1 til død uanset årsag.
7 år
Begivenhedsfri overlevelse (EFS)
Tidsramme: 7 år
Defineret som tiden fra C1D1 til den første hændelse (efterfølgende tilbagefald efter CR (inklusive molekylært gensyn), død af enhver årsag, manglende remission (CR, CRp eller CRi) eller sekundær malignitet)
7 år
Kumulativ forekomst af tilbagefald (CIR)
Tidsramme: 7 år
Estimat af risikoen for, at en patient vil udvikle et tilbagefald over en bestemt periode.
7 år
Antal patienter, der går videre til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) efter den eksperimentelle terapi
Tidsramme: 7 år
Satsen for dem, der går videre til efterfølgende allogen HSCT
7 år
Kumulativ overordnet svarprocent (ORR)
Tidsramme: 7 år
Defineret som CR-, CRp-, CRi- og MRD-negativitetsraterne efter mere end 1 behandlingscyklus.
7 år
Rate af dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)
Tidsramme: 7 år
Antal deltagere med dosisbegrænsende toksicitet (DLT'er)
7 år
Maksimal plasmakoncentration (Cmax)
Tidsramme: 6 år
Estimering af trametinib CMAX
6 år

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Princess Maxima Center for Pediatric Oncology

Samarbejdspartnere

Innovative Therapies For Children with Cancer Consortium
IBFM
Fight Kids Cancer

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Paco Bautista, MD PhD, Princess Máxima Center
  • Studiestol: Michel Zwaan, Prof. dr., Princess Máxima Center

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

14. november 2023

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. april 2029

Studieafslutning (Anslået)

1. april 2029

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

24. november 2022

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

13. december 2022

Først opslået (Faktiske)

21. december 2022

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Anslået)

16. september 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

9. september 2025

Sidst verificeret

1. september 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 2021-003398-79

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

Alle individuelle deltagerdata vil blive brugt til at generere en publikation

IPD-delingstidsramme

CSR'er vil også blive leveret i slutningen af ​​specifikke underprotokoller eller specifikke faser af en underprotokol, og når det er nødvendigt af regulatoriske formål.

Eksempler på generering af 'primære CSR'er' kan omfatte:

  • Efter sidste patientbesøg (LPLV) i en undersøgelse med ORR som endepunkt
  • Efter at RP2D er bestemt i en fase I-del af en given underprotokol
  • Efter opfølgningen af ​​en specifik underprotokol er afsluttet.

IPD-delingsadgangskriterier

Et resumé af undersøgelsesresultaterne vil blive offentliggjort via clinicaltrials.gov samt til etiske udvalg/sundhedsmyndigheder og alle deltagende patienter ved gennem deres behandlende læger at give dem et patientbrev med et resumé af resultaterne.

IPD-deling Understøttende informationstype

  • CSR

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Cyclofosfamid

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Venezuela

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner