代償性進行慢性肝疾患におけるシロリムスの転用。 RESUS の概念実証研究 (RESUS)
背景: 進行した肝瘢痕は、肝不全、肝がん、および早期死亡につながります。 それは主に労働年齢層 (18 ～ 65 歳) の人々に影響を及ぼし、英国で毎年増加している唯一の主要な死因です。 NHS の費用は年間 21 億ポンドです。 これは、アルコール乱用の増加と肥満の危機により、増加し続けるでしょう.
進行した肝瘢痕は、瘢痕の進行を遅らせる治療法がないため、依然として治りません。 シロリムスは、臓器移植後の拒絶反応を防ぐために 20 年以上使用されてきた薬です。 肝臓の瘢痕化を軽減し、肝臓の機能を改善し、動物の寿命を延ばします。 また、肝移植後の患者の肝瘢痕化を軽減することも示されています。 したがって、シロリムスは、肝臓の瘢痕化に対する潜在的な治療オプションを提供します。
質問と目的: 肝瘢痕が進行した患者に使用した場合、シロリムスは瘢痕の進行を遅らせることができますか? 主な目的は、肝臓が治療に反応するかどうかを確認する臨床的に関連するバイオマーカーを使用して、シロリムスが進行した肝臓瘢痕化患者の瘢痕化の進行を遅らせることができるかどうかを調査するための小規模研究 (概念実証) を実施することです。 実施方法: 研究は、ノッティンガム大学病院 NHS トラストで実施されます。 肝臓に瘢痕が進行した 45 人の患者に、シロリムス錠またはプラセボ錠を 6 か月間毎日無作為に投与します。 参加者は、研究の開始時と終了時に肝生検と MRI スキャンを行い、肝瘢痕のバイオマーカーの変化を測定します。 これらのマーカーの減少は、治療の成功を示します。 参加者は、薬物の安全性について監視されます。 潜在的な影響: シロリムスが有効であることが判明した場合、肝臓に瘢痕が進行した患者に受け入れ可能な治療を提供し、NHS のかなりの金額を節約することにもなります。
調査の概要
状態
条件
詳細な説明
試験デザイン これは第 II 相、無作為化、患者盲検、プラセボ対照、概念実証、並行グループ単一施設試験です。 シロリムスは他の治療適応症に使用されているため、フェーズ I の情報は必要ありません。
研究の設定 これは単一施設の研究であり、ノッティンガム大学病院 NHS トラストで実施されます。
試験手順 採用 採用は、肝臓専門クリニックから 15 か月以上かかります。 以前の経験に基づいて、1 か月に 3 人の患者を募集すると、15 か月で 45 人の参加者の募集が達成されます。 採用、定着、および治療コンプライアンスに関する進行基準は、3 か月間隔で評価されるように定義されます。
患者の識別 臨床チームの一員である主任研究者は、肝臓病クリニックに通っている患者の患者記録 (例えば、以前のクリニックの手紙) を検討することにより、潜在的な参加者を識別します。 情報パック (患者情報シートと治験チームの連絡先の詳細) は、適格基準を満たしていると思われるすべての患者に送信されます。 委任された研究専門家 (研究看護師など) は、情報パックを郵送してから 1 ～ 2 週間後に電話で患者の関心を評価します。
スクリーニング スクリーニングには、適格性チェック、病歴および一般的な身体検査、インフォームドコンセント、定期的な血液および肝生検を含むベースラインクリニックが含まれ、その後、ベースラインクリニック訪問の2週間後にMRIスキャンが行われます。
病歴には、臨床的に重要な疾患、手術、生殖状態、喫煙歴、アルコールおよび違法/レクリエーショナル ドラッグの使用、および患者が 90 日以内に使用したすべての医薬品 (処方薬および市販薬、ハーブ療法およびホメオパシー療法、栄養補助食品) が含まれます。ベースラインのクリニック訪問の前に。 完全な身体検査には、一般、心肺、腹部、および神経学的検査が含まれます。 -ルーチンの血液と肝生検（経皮的または内視鏡的超音波ガイドのいずれか）が実行されます。 その後、参加者は、ベースライン クリニックの 2 週間後に、ノッティンガム大学のピーター マンスフィールド イメージング センターでオプションの MRI スキャンを受けます。 参加者がすべての基準を使用して不適格であることが判明した場合、臨床ケアは通常どおり継続されます。 無作為化されていない参加者に関する匿名化された情報は、CONSORT が結果の一般化可能性を報告するために保持されます。
同意 研究に参加するための書面によるインフォームド コンセントは、研究固有のスクリーニング テストまたは評価を実施する前に取得されます。 書面によるインフォームド コンセントは、研究開始の 28 日前までに取得することができます。 登録された患者およびその後登録されていない患者のインフォームドコンセントフォームは、研究施設で維持されます。 署名された同意書のコピーが患者またはその正式な代理人に提供されます。 署名と日付が記入されたすべての同意書は、各患者の研究ファイルに残り、いつでも確認できるようになります。 同意書は、研究手順に変更があった場合、または患者の参加意欲に影響を与える可能性のある新しい情報が入手可能になった場合に改訂されます。
無作為化スキーム すべてのスクリーニング評価が完了し、再検討して、無作為化の前に患者がすべての適格基準を満たしていることを確認します。 スクリーニングログは、スクリーニングされたすべての患者の詳細を記録し、適格性を確認するため、または必要に応じてスクリーニング失敗の理由を記録するために維持されます。 無作為化は 2:1 (シロリムス: プラセボ) で行われ、安全性の解釈を可能にし、将来の試験開発のためにプラセボ反応の指標を提供します。
ベースライン データ インフォームド コンセントの後、参加者は適格性を確認するためのベースライン データを提供するために最大 4 週間のスクリーニング期間に着手します。 この期間中、参加者は血液検査、経頸静脈肝生検、MRIスキャンを受けます。 ベースラインクリニック（訪問1）で、全血球計算、電解質および腎機能、肝機能検査、および凝固スクリーニングを含む定期的な血液が収集されます。 血清および血漿の抽出のために血液も採取される。 -肝生検は、参加者が過去3か月以内に肝生検を受けていない限り、ベースラインクリニック（訪問1）と同じ日に行われます。その場合、以前の肝生検サンプルは同意を得てこの研究に利用されます患者の。 非造影MRIスキャンは、ベースラインクリニック/肝生検の2週間後に、ノッティンガム大学のピーターマンスフィールドイメージングセンターで行われます。 試験の評価 無作為化されると、参加者は 6 か月間毎日シロリムスまたはプラセボのいずれかを受け取ります。 参加者は、1 日 1 mg の用量 (2 x 0.5 mg 錠剤) から開始し、次の用量を決定するために血中シロリムス トラフ レベルを毎週測定します。 目標は、通常 3 ～ 5 週間で達成される 3 ～ 7 ng/ml の定常状態の血中トラフ レベルを達成することです。 プラセボも 1 日 2 錠から開始します。 すべての参加者は、最初の3〜5週間は毎週血液検査を受け、盲検を維持するためにプラセボの用量がランダムに調整されます. すべての参加者は、2、4、および6か月（訪問3、4、および5）に研究看護師によってレビューされ、以下が記録されます：以前の投与量、体重、定期的な血液の毒性の評価-全血球計算、電解質および腎臓機能、肝機能検査および凝固スクリーニング、血中シロリムス トラフ レベル、および研究用の血清および血漿サンプル。 シロリムスの用量は、必要に応じて血中シロリムストラフレベルを 3～7ng/ml に維持するために、血中シロリムストラフレベルに従って調整されます。 コンプライアンスを評価するために、シロリムスのトラフレベルの測定も、錠剤のカウントとともに使用されます。 治験薬剤師のみが盲検化され、用量調整と錠剤のカウントに関与します。 必要に応じて、主任調査員と連携します。
すべての参加者は、6か月後に肝臓生検を繰り返し、2週間後にノッティンガム大学のピーターマンスフィールドイメージングセンターで非造影MRIスキャンを受けます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Nottinghamshire
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Nottingham、Nottinghamshire、イギリス、NG7 2UH
- Queen's Medical Centre, Nottingham University Hospitals NHS Trust
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- インフォームドコンセントを与えることができる
- 18～70歳
- 過度のアルコール摂取または脂肪肝疾患による代償性進行慢性肝疾患（Child PughクラスA）
- -ベースラインおよび6か月で経皮的または内視鏡的超音波ガイド下肝生検を受ける意思があり、それができる
除外基準:
- インフォームドコンセントを提供できない
- 研究プロトコルを遵守できない
- -治療コースの期間中利用できない可能性のある被験者、コンプライアンス違反の可能性が高い被験者、または治験責任医師が他の理由で不適切であると感じた被験者
- -肝疾患または肝がんの代償不全の既往歴
- 妊娠中または授乳中の女性
- -試験参加中および12週間後に非常に効果的な避妊薬を使用できない、または使用したくない
- -シロリムスに対するアレルギーまたは有害事象の既往
- -シロリムスの以前または現在の使用
- 実験的薬剤の同時使用
- -研究者の意見では、治験内での募集を妨げる不安定または制御されていない医学的障害
- 主要な併存疾患（末期臓器疾患、がん、免疫不全など）
- 感染性合併症のリスクの増加（免疫不全、最近の生ワクチン接種など）
- -過去6か月以内の手術、または研究期間中の手術の予想要件
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
15 人の参加者は、同一ではないプラセボ錠剤を受け取ります。
彼らは、介入アームについて指示されたとおりに、毎日プラセボを服用するように求められ、治験薬を反映するためにモニタリングおよびランダムな滴定の対象となります
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参加者が MRI スキャンを選択した場合、非造影 MRI スキャンは、ノッティンガム大学のピーター マンスフィールド イメージング センターで、試験の開始時と終了時に 6 か月間の治験薬の服用後に実施されます。
これは、線維症の変化の放射線学的特徴を検出して、組織学的所見と相関させることができるかどうかを確認するためのものです。
無作為化されると、参加者はシロリムスまたはプラセボのいずれかを 6 か月間毎日受け取ります。 プラセボは比類のないものです。 参加者は 1 日 1 mg の用量 (2 x 0.5 mg カプセル) から開始し、全血球計算、腎機能、電解質、およびシロリムス トラフ レベルを含む肝機能検査を含む週 1 回の定期的な血液検査を行い、研究チームのメンバーの盲検化を維持します。血液検査を出します。 プラセボの用量は、シロリムスで参加者に行われた調整を反映するパターンで、ランダムに調整されます。 すべての参加者は、2、4、および6か月で研究臨床医によってレビューされます。
他の名前：
最初の臨床訪問中に、参加者に重大な臓器機能障害がないことを確認するために静脈血サンプルが採取されます。
研究用血液も採取されます: - すべての参加者が研究を完了したら、保管およびその後の線維症マーカー分析のための 5ml EDTA 血液
参加者が臨床的に安定していることを確認するために、最初の臨床訪問時に徹底的な健康診断（心臓血管、呼吸器、腹部、神経、筋骨格、皮膚）が行われます。
これは、参加者が治験薬を開始した後の将来の臨床検査の比較対照としても機能します。
参加者は 1 日 1 mg (0.5 mg 錠 2 個) から開始し、毎週血液を採取します。
プラセボも 1 日 2 カプセルから開始します。 すべての参加者は、最初の3〜5週間は毎週血液検査を受け、盲検を維持するためにプラセボの用量がランダムに調整されます.
治験薬を服用している間、参加者が臨床的に安定していることを確認するために、2か月目に徹底的な健康診断（心臓血管、呼吸器、腹部、神経、筋骨格、皮膚）が行われます。
また、潜在的な副作用についても詳細に尋ねられます。
月2の臨床訪問中に、参加者に重大な臓器機能障害がないことを確認するために静脈血サンプルが採取されます。
研究用血液も採取されます: - すべての参加者が研究を完了したら、保管およびその後の線維症マーカー分析のための 5ml EDTA 血液
参加者が治験薬を服用している間、臨床的に安定していることを確認するために、4か月目に徹底的な健康診断（心血管、呼吸器、腹部、神経、筋骨格、皮膚）が行われます。
また、潜在的な副作用についても詳細に尋ねられます。
月4の臨床訪問中に、参加者に重大な臓器機能障害がないことを確認するために静脈血サンプルが採取されます。
研究用血液も採取されます: - すべての参加者が研究を完了したら、保管およびその後の線維症マーカー分析のための 5ml EDTA 血液
参加者が治験薬を服用している間、臨床的に安定していることを確認するために、6か月目に徹底的な健康診断（心臓血管、呼吸器、腹部、神経、筋骨格、皮膚）が行われます。
この来院時に、治験薬の服用を終了するよう求められます。
また、潜在的な副作用についても詳細に尋ねられます。
6か月目の臨床訪問中に、参加者に重大な臓器機能障害がないことを確認するために静脈血サンプルが採取されます。
研究用血液も採取されます: - すべての参加者が研究を完了したら、保管およびその後の線維症マーカー分析のための 5ml EDTA 血液
すべての参加者は、最初の生検と比較した場合の線維化進行率の組織学的変化を探すために、研究の終わりに2回目の肝生検を受けます。
参加者が MRI スキャンを選択した場合、非造影 MRI スキャンは、治験薬を 6 か月間服用した後、治験の最後に繰り返されます。
これは、線維症の変化の放射線学的特徴を検出して、組織学的所見と相関させることができるかどうかを確認するためのものです。
インフォームドコンセントの後、参加者は資格を確保するためのベースラインデータを提供するために、最大 8 週間のスクリーニング期間を実施します。
この期間中、参加者は血液検査、経皮的または内視鏡による超音波ガイド下の肝生検を受けます。ただし、参加者が過去 3 か月以内に肝生検を受けていない場合、以前の肝生検サンプルがこの研究に利用されます。
彼らは、プラセボと比較した場合のシロリムスによる線維化進行速度の組織学的変化を調べるために、治験薬を6か月間服用した後、研究の終わりに2回目の肝生検を受ける予定です。
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実験的：シロリムス
30人の参加者が治験薬に無作為に割り付けられます。
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参加者が MRI スキャンを選択した場合、非造影 MRI スキャンは、ノッティンガム大学のピーター マンスフィールド イメージング センターで、試験の開始時と終了時に 6 か月間の治験薬の服用後に実施されます。
これは、線維症の変化の放射線学的特徴を検出して、組織学的所見と相関させることができるかどうかを確認するためのものです。
最初の臨床訪問中に、参加者に重大な臓器機能障害がないことを確認するために静脈血サンプルが採取されます。
研究用血液も採取されます: - すべての参加者が研究を完了したら、保管およびその後の線維症マーカー分析のための 5ml EDTA 血液
参加者が臨床的に安定していることを確認するために、最初の臨床訪問時に徹底的な健康診断（心臓血管、呼吸器、腹部、神経、筋骨格、皮膚）が行われます。
これは、参加者が治験薬を開始した後の将来の臨床検査の比較対照としても機能します。
参加者は 1 日 1 mg (0.5 mg 錠 2 個) から開始し、毎週血液を採取します。
プラセボも 1 日 2 カプセルから開始します。 すべての参加者は、最初の3〜5週間は毎週血液検査を受け、盲検を維持するためにプラセボの用量がランダムに調整されます.
治験薬を服用している間、参加者が臨床的に安定していることを確認するために、2か月目に徹底的な健康診断（心臓血管、呼吸器、腹部、神経、筋骨格、皮膚）が行われます。
また、潜在的な副作用についても詳細に尋ねられます。
月2の臨床訪問中に、参加者に重大な臓器機能障害がないことを確認するために静脈血サンプルが採取されます。
研究用血液も採取されます: - すべての参加者が研究を完了したら、保管およびその後の線維症マーカー分析のための 5ml EDTA 血液
参加者が治験薬を服用している間、臨床的に安定していることを確認するために、4か月目に徹底的な健康診断（心血管、呼吸器、腹部、神経、筋骨格、皮膚）が行われます。
また、潜在的な副作用についても詳細に尋ねられます。
月4の臨床訪問中に、参加者に重大な臓器機能障害がないことを確認するために静脈血サンプルが採取されます。
研究用血液も採取されます: - すべての参加者が研究を完了したら、保管およびその後の線維症マーカー分析のための 5ml EDTA 血液
参加者が治験薬を服用している間、臨床的に安定していることを確認するために、6か月目に徹底的な健康診断（心臓血管、呼吸器、腹部、神経、筋骨格、皮膚）が行われます。
この来院時に、治験薬の服用を終了するよう求められます。
また、潜在的な副作用についても詳細に尋ねられます。
6か月目の臨床訪問中に、参加者に重大な臓器機能障害がないことを確認するために静脈血サンプルが採取されます。
研究用血液も採取されます: - すべての参加者が研究を完了したら、保管およびその後の線維症マーカー分析のための 5ml EDTA 血液
すべての参加者は、最初の生検と比較した場合の線維化進行率の組織学的変化を探すために、研究の終わりに2回目の肝生検を受けます。
参加者が MRI スキャンを選択した場合、非造影 MRI スキャンは、治験薬を 6 か月間服用した後、治験の最後に繰り返されます。
これは、線維症の変化の放射線学的特徴を検出して、組織学的所見と相関させることができるかどうかを確認するためのものです。
無作為化されると、参加者はシロリムスまたはプラセボのいずれかを 6 か月間毎日受け取ります。 参加者は 1 日 1 mg の用量 (2 x 0.5 mg 錠剤) から開始し、次の用量を決定するために測定されたシロリムス トラフ レベルと共に、全血球数、腎機能、電解質、肝機能検査を含む毎週の定期的な血液検査を受けます。 目標は、通常 3 ～ 5 週間で達成される 3 ～ 7 ng/ml の定常状態の血中トラフ レベルを達成することです。 プラセボも 1 日 2 カプセルから開始します。 すべての参加者は、最初の3〜5週間は毎週血液検査を受け、盲検を維持するためにプラセボの用量がランダムに調整されます. すべての参加者は、2、4、および6か月で研究臨床医によってレビューされます。
他の名前：
インフォームドコンセントの後、参加者は資格を確保するためのベースラインデータを提供するために、最大 8 週間のスクリーニング期間を実施します。
この期間中、参加者は血液検査、経皮的または内視鏡による超音波ガイド下の肝生検を受けます。ただし、参加者が過去 3 か月以内に肝生検を受けていない場合、以前の肝生検サンプルがこの研究に利用されます。
彼らは、プラセボと比較した場合のシロリムスによる線維化進行速度の組織学的変化を調べるために、治験薬を6か月間服用した後、研究の終わりに2回目の肝生検を受ける予定です。
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ベースラインから 6 か月までの活性化 HSC の不活性化の割合
時間枠：6ヵ月
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主な目的は、ベースラインから 6 か月までの進行した慢性肝疾患患者において、プラセボと比較したシロリムスによる活性化 HSC の不活性化の割合を決定することです。
これは、シロリムス群とプラセボ群のベースライン時と 6 か月時の肝生検におけるアルファ平滑筋アクチン (αSMA) 発現の割合の変化によって測定されます。
アルファ平滑筋アクチンは、線維組織に存在するタンパク質です。
組織学的分析中に染色されます。
アルファ平滑筋アクチンの存在は、組織サンプルの割合として報告されます。たとえば、この組織サンプルの 60% がアルファ平滑筋アクチンについて陽性に染色されました。
治療に対する反応は、αSMA がベースラインから 6 か月までに少なくとも 50% 減少することとして定義されます。たとえば、現在では 30% のみが陽性になります。
これは患者ごとに大きく異なるため、平均開始率がどのくらいになるかを言うことは不可能です.
重要なのは比例変化です。
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6ヵ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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ベースラインから 6 か月までの組織学的線維化ステージの変化
時間枠：6ヵ月
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組織学的線維化段階の変化は、コラーゲン束の形態の変化によって決定されます (記述用語: コラーゲンの配向は、完全にランダムから完全に平行までの範囲です。
コラーゲン束のパッキングは、コラーゲン束の中心間の平均距離を意味します。
普遍的に受け入れられている視覚パターン。
細胞周囲コラーゲン束、架橋コラーゲン束などは、線維症の重症度を示します)。
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6ヵ月
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ベースラインから 6 か月までのマルチパラメトリック MRI 測定値の変化
時間枠：6ヵ月
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肝臓構造の変化は、肝臓 T1/T2/T2*、拡散、体積、および腎臓 T1 を使用して測定されます。
T1 と T2 は、パルス シーケンス間の間隔として組織をスキャンするときに使用される緩和時間を指します。
T1 技術は、陽子が通常の回転に戻る速度を調整し、T2 は、陽子が平衡に達したり、異なる時間に動作したりする速度を決定します。
T1 強調画像の作成には、短時間のエコー時間 (TE) と繰り返し時間 (TR) が必要です。
これらは、高周波パルスの配信とエコー信号のキャプチャの間の期間、および領域に適用されるパルスシーケンス間の測定された時間をそれぞれ指します。
一方、T2 強調画像は、より長い TE および TR 時間を使用します。
TE 時間が長いほど、肝臓が硬くなっていることを示します。
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6ヵ月
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進行した慢性肝疾患患者におけるシロリムスの安全性と忍容性
時間枠：6ヵ月
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安全性と忍容性は、クリニックの訪問中および有害事象を通じて監視されます。
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6ヵ月
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。