Herbestemming van SirolimUS bij gecompenseerde gevorderde chronische leverziekte. De RESUS Proof of Concept-studie (RESUS)
Achtergrond: Vergevorderde leverlittekens leiden tot leverfalen, leverkanker en voortijdige dood. Het treft vooral mensen in de werkende leeftijdsgroep (18-65 jaar) en is de enige belangrijke doodsoorzaak die in het VK nog steeds elk jaar toeneemt. Het kost de NHS £ 2,1 miljard per jaar. Door toenemend alcoholmisbruik en de obesitascrisis zal dit verder stijgen.
Geavanceerde leverlittekens blijven ongeneeslijk omdat er geen behandeling is om de progressie van littekens te vertragen. Sirolimus is een medicijn dat al meer dan 20 jaar wordt gebruikt om afstoting na orgaantransplantatie te voorkomen. Het vermindert leverlittekens, verbetert de leverfunctie en verlengt het leven bij dieren. Er is ook aangetoond dat het leverlittekens vermindert bij patiënten na een levertransplantatie. Sirolimus biedt daarom een mogelijke behandelingsoptie voor leverlittekens.
Vraag en doelstellingen: Kan sirolimus, indien gebruikt bij patiënten met vergevorderde leverlittekens, de progressie van littekens vertragen? Het belangrijkste doel is om een kleinschalige studie (proof of concept) uit te voeren om te onderzoeken of sirolimus de progressie van littekenvorming kan vertragen bij patiënten met vergevorderde leverlittekens met behulp van klinisch relevante biomarkers, die zullen zien of de lever reageert op de behandeling. Hoe het zal worden gedaan: De studie zal worden uitgevoerd in Nottingham University Hospitals NHS Trust. 45 patiënten met vergevorderde leverlittekens zullen gedurende 6 maanden willekeurig dagelijks sirolimus- of placebotabletten krijgen. Deelnemers zullen een leverbiopsie ondergaan en een MRI-scan aan het begin en einde van het onderzoek om de verandering in de biomarkers van leverlittekens te meten. Een vermindering van deze markers wijst op een succesvolle behandeling. Deelnemers worden gecontroleerd op veiligheid van het medicijn. Potentiële impact: Indien werkzaam bevonden, zou sirolimus een aanvaardbare behandeling zijn voor patiënten met vergevorderde leverlittekens en zou het ook een aanzienlijke som geld besparen voor de NHS.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
- Diagnostische toets: 1e MRI-scan
- Geneesmiddel: Placebo-capsule van 0,5 mg
- Diagnostische toets: Baseline bloedonderzoeken
- Diagnostische toets: Basislijn klinisch onderzoek
- Diagnostische toets: Week 1 - 5 Titratie Bloedonderzoeken
- Ander: Maand 2 Klinisch onderzoek
- Diagnostische toets: Maand 2 Bloedonderzoeken
- Ander: Maand 4 Klinisch onderzoek
- Diagnostische toets: Maand 4 Bloedonderzoeken
- Ander: Maand 6 Klinisch onderzoek
- Diagnostische toets: Maand 6 Bloedonderzoeken
- Procedure: 2e percutane of endoscopische echogeleide leverbiopsie
- Diagnostische toets: 1e MRI-scan
- Geneesmiddel: Sirolimus 0,5 mg tab
- Procedure: 1e percutane of endoscopische echogeleide leverbiopsie
Gedetailleerde beschrijving
PROEFOPZET Dit is een fase II, gerandomiseerde, patiëntblinde, placebogecontroleerde, proof of concept, parallelle groep single center studie. Fase I-informatie is niet vereist aangezien sirolimus al voor andere therapeutische indicaties wordt gebruikt.
STUDIE-OPSTELLING Dit is een studie in één centrum en zal worden uitgevoerd bij Nottingham University Hospitals NHS Trust.
PROEFPROCEDURES Werving Werving vindt plaats gedurende 15 maanden vanuit hepatologieklinieken. Op basis van eerdere ervaringen zal het werven van 3 patiënten per maand de werving van 45 deelnemers over 15 maanden opleveren. Progressiecriteria rond werving, behoud en therapietrouw zullen worden gedefinieerd, zoals beoordeeld met tussenpozen van drie maanden.
Patiëntidentificatie De hoofdonderzoeker die deel uitmaakt van het klinische team zal potentiële deelnemers identificeren door patiëntendossiers (bijv. eerdere kliniekbrieven) te bekijken van patiënten die hepatologieklinieken bezoeken. Informatiepakketten (patiëntinformatieblad en contactgegevens van het onderzoeksteam) zullen worden verzonden naar alle patiënten die lijken te voldoen aan de geschiktheidscriteria. Een gedelegeerde onderzoeksprofessional (bijv. onderzoeksverpleegkundige) peilt vervolgens de interesse van de patiënt door middel van een telefoongesprek 1 - 2 weken na verzending van het informatiepakket per post.
Screening De screening omvat een basislijnkliniek die bestaat uit controle van geschiktheid, medische voorgeschiedenis en algemeen lichamelijk onderzoek, geïnformeerde toestemming, routinematige bloedafname en leverbiopsie, gevolgd door een MRI-scan 2 weken na het bezoek aan de basislijnkliniek.
De medische geschiedenis omvat klinisch significante ziekten, operaties, reproductieve status, rookgeschiedenis, gebruik van alcohol en illegale/recreatieve drugs en alle medicatie (geneesmiddelen op recept en vrij verkrijgbare medicijnen, kruiden- en homeopathische middelen, voedingssupplementen) die door de patiënt binnen 90 dagen zijn gebruikt voorafgaand aan het bezoek aan de basiskliniek. Een volledig lichamelijk onderzoek omvat algemeen, cardiorespiratoir, abdominaal en neurologisch onderzoek. Routinematige bloedafnames en een leverbiopsie (hetzij percutaan of endoscopisch geleid door echografie) zullen worden uitgevoerd, tenzij de deelnemer in de afgelopen 3 maanden na het bezoek aan de basiskliniek een leverbiopsie heeft ondergaan. Deelnemers ondergaan vervolgens een optionele MRI-scan in het Sir Peter Mansfield Imaging Centre, University of Nottingham 2 weken na de basiskliniek. Als deelnemers op alle criteria niet in aanmerking komen, gaat de klinische zorg gewoon door. Geanonimiseerde informatie over niet-gerandomiseerde deelnemers wordt bewaard zodat CONSORT de generaliseerbaarheid van de resultaten kan rapporteren.
Toestemming Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek zal worden verkregen voordat studiespecifieke screeningtests of evaluaties worden uitgevoerd. Schriftelijke geïnformeerde toestemming kan tot 28 dagen voor aanvang van het onderzoek worden verkregen. Geïnformeerde toestemmingsformulieren voor ingeschreven patiënten en voor patiënten die vervolgens niet worden ingeschreven, zullen op de onderzoekslocatie worden bijgehouden. Een kopie van het ondertekende toestemmingsformulier wordt verstrekt aan de patiënt of zijn gemachtigde vertegenwoordiger. Alle ondertekende en gedateerde toestemmingsformulieren blijven in het onderzoeksdossier van elke patiënt en zijn te allen tijde beschikbaar voor verificatie. Het toestemmingsformulier zal worden herzien als er wijzigingen zijn in de onderzoeksprocedures of als er nieuwe informatie beschikbaar komt die van invloed kan zijn op de bereidheid van de patiënt om deel te nemen.
Het randomisatieschema Alle screeningevaluaties worden voltooid en beoordeeld om te bevestigen dat patiënten aan alle geschiktheidscriteria voldoen voordat ze worden gerandomiseerd. Er zal een screeninglogboek worden bijgehouden om de details van alle gescreende patiënten vast te leggen en om te bevestigen of ze in aanmerking komen of om de redenen voor het falen van de screening vast te leggen, indien van toepassing. De randomisatie zal 2:1 zijn (sirolimus:placebo) om interpretatie van de veiligheid mogelijk te maken en een indicatie te geven van de placeborespons voor toekomstige studieontwikkeling.
Basisgegevens Na geïnformeerde toestemming zullen deelnemers een screeningperiode van maximaal 4 weken ondernemen om basisgegevens te verstrekken om ervoor te zorgen dat ze in aanmerking komen. Tijdens deze periode ondergaan deelnemers bloedonderzoek, transjugulaire leverbiopsie en MRI-scan. Tijdens de basiskliniek (bezoek 1) worden routinematig bloed afgenomen, inclusief volledige bloedtelling, elektrolyten en nierfunctie, leverfunctietest en stollingsscreening. Er wordt ook bloed afgenomen voor extractie van serum en plasma. Een leverbiopsie zal worden uitgevoerd op dezelfde dag als de baselinekliniek (bezoek 1), tenzij de deelnemer in de afgelopen 3 maanden een leverbiopsie heeft ondergaan, in welk geval het eerdere leverbiopsiemonster voor dit onderzoek zal worden gebruikt met toestemming van de patiënt. Een niet-contrast MRI-scan zal worden uitgevoerd in het Sir Peter Mansfield Imaging Centre, Universiteit van Nottingham 2 weken na de basiskliniek/leverbiopsie. Proefbeoordelingen Eenmaal gerandomiseerd, zullen de deelnemers gedurende 6 maanden dagelijks sirolimus of placebo krijgen. Deelnemers beginnen met een dosis van 1 mg per dag (2 x 0,5 mg tabletten) en zullen wekelijks de dalspiegels van sirolimus in het bloed laten meten om de volgende dosis te bepalen. Het doel is om een steady-state dalspiegel in het bloed van 3-7 ng/ml te bereiken, wat gewoonlijk binnen 3-5 weken wordt bereikt. Placebo zal ook gestart worden met 2 tabletten per dag. Alle deelnemers ondergaan gedurende de eerste 3-5 weken wekelijks bloedonderzoek en de placebodoses worden willekeurig aangepast om verblinding te behouden. Alle deelnemers worden beoordeeld door een onderzoeksverpleegkundige na 2, 4 en 6 maanden (bezoeken 3, 4 en 5) en het volgende wordt geregistreerd: beoordeling van de toxiciteit van de vorige dosis, gewicht, routinematig bloedonderzoek - volledig bloedbeeld, elektrolyten en renale functie, leverfunctietest en stollingsscreening, dalspiegels van sirolimus in het bloed en serum- en plasmamonsters voor onderzoek. De dosis sirolimus zal worden aangepast aan de dalspiegel van sirolimus in het bloed om zo nodig een dalspiegel van 3-7 ng/ml te behouden. Meting van sirolimus-dalspiegels zal ook worden gebruikt, samen met het tellen van tabletten, om de naleving te beoordelen. Alleen de proefapotheker wordt gedeblindeerd en betrokken bij dosisaanpassing en het tellen van tabletten. Indien nodig zullen zij contact opnemen met de hoofdonderzoeker.
Alle deelnemers ondergaan een herhaalde leverbiopsie na 6 maanden en een niet-contrast MRI-scan in het Sir Peter Mansfield Imaging Centre, University of Nottingham 2 weken later.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Nottinghamshire
-
Nottingham, Nottinghamshire, Verenigd Koninkrijk, NG7 2UH
- Queen's Medical Centre, Nottingham University Hospitals NHS Trust
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- in staat om geïnformeerde toestemming te geven
- leeftijd 18-70 jaar
- gecompenseerde gevorderde chronische leverziekte (Child Pugh klasse A) als gevolg van overmatig alcoholgebruik of leververvetting
- bereid en in staat om percutane of endoscopische echogeleide leverbiopsie te ondergaan bij baseline en na 6 maanden
Uitsluitingscriteria:
- onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven
- onvermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol
- proefpersonen die mogelijk niet beschikbaar zijn voor de duur van de behandelingskuur, waarschijnlijk niet-compliant zijn, of die door de onderzoeker om enige andere reden als ongeschikt worden beschouwd
- voorgeschiedenis van decompensatie van leverziekte of leverkanker
- vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
- tijdens en 12 weken na deelname aan de studie geen zeer effectieve anticonceptie kunnen of willen gebruiken
- voorgeschiedenis van allergie of bijwerking voor sirolimus
- eerder of huidig gebruik van sirolimus
- gelijktijdig gebruik van experimentele middelen
- een instabiele of ongecontroleerde medische stoornis die naar de mening van de onderzoeker rekrutering binnen het onderzoek onmogelijk maakt
- belangrijke medische comorbiditeiten (bijv. eindstadium orgaanziekte, kanker of immunodeficiëntie)
- verhoogd risico op infectieuze complicaties (bijv. immunodeficiëntie, recente levende vaccinatie)
- operatie in de afgelopen 6 maanden of een verwachte noodzaak voor een operatie tijdens de onderzoeksperiode
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verdrievoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
15 deelnemers krijgen een niet-identieke placebotablet.
Ze zullen worden gevraagd om de placebo dagelijks in te nemen, precies zoals geïnstrueerd voor de interventie-arm, onderworpen aan monitoring en willekeurige titratie om het onderzoeksgeneesmiddel te spiegelen
|
Als deelnemers kiezen voor MRI-scans, wordt aan het begin van de proef een niet-contrast MRI-scan uitgevoerd in het Sir Peter Mansfield Imaging Centre, University of Nottingham, en aan het einde, na 6 maanden proefmedicatie.
Dit is om te zien of er radiologische kenmerken van fibroseverandering kunnen worden gedetecteerd om te correleren met histologische bevindingen.
Eenmaal gerandomiseerd krijgen de deelnemers gedurende 6 maanden dagelijks sirolimus of een placebo. De placebo is ongeëvenaard. Deelnemers beginnen met een dosis van 1 mg per dag (2 x 0,5 mg capsules) en zullen wekelijks routinematig bloed worden afgenomen, inclusief volledig bloedbeeld, nierfunctie en elektrolyten en leverfunctietest samen met sirolimus dalspiegels, om verblinding van de onderzoeksteamleden te behouden die dragen bloedonderzoeken uit. Placebo-doses worden willekeurig aangepast, in een patroon dat overeenkomt met de aanpassingen die zijn aangebracht aan deelnemers op sirolimus. Alle deelnemers worden na 2, 4 en 6 maanden beoordeeld door een onderzoeksarts.
Andere namen:
Tijdens het eerste klinische bezoek zullen veneuze bloedmonsters worden genomen om er zeker van te zijn dat deelnemers geen significante orgaandisfunctie hebben:
Er wordt ook onderzoeksbloed afgenomen: - 5 ml EDTA-bloed voor opslag en daaropvolgende fibrose-markeranalyse zodra alle deelnemers de studie hebben voltooid
Bij het eerste klinische bezoek zal een grondig medisch onderzoek worden uitgevoerd (cardiovasculair, respiratoir, abdominaal, neurologisch, musculoskeletaal, huid), om ervoor te zorgen dat de deelnemers klinisch stabiel zijn.
Dit zal ook dienen als vergelijker voor toekomstige klinische onderzoeken zodra de deelnemers met het onderzoeksgeneesmiddel zijn begonnen.
Deelnemers beginnen met een dosis van 1 mg per dag (2 x 0,5 mg tabletten) en krijgen wekelijks bloed:
Placebo zal ook gestart worden met 2 capsules per dag. Alle deelnemers ondergaan gedurende de eerste 3-5 weken wekelijks bloedonderzoek en de placebodoses worden willekeurig aangepast om verblinding te behouden.
Een grondig medisch onderzoek zal worden uitgevoerd in maand 2 (cardiovasculair, respiratoir, abdominaal, neurologisch, musculoskeletaal, huid), om ervoor te zorgen dat deelnemers klinisch stabiel blijven terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken.
Er zullen ook gedetailleerde vragen worden gesteld over mogelijke bijwerkingen.
Tijdens het klinische bezoek van maand 2 zullen veneuze bloedmonsters worden genomen om er zeker van te zijn dat de deelnemers geen significante orgaandisfunctie hebben:
Er wordt ook onderzoeksbloed afgenomen: - 5 ml EDTA-bloed voor opslag en daaropvolgende fibrose-markeranalyse zodra alle deelnemers de studie hebben voltooid
Een grondig medisch onderzoek zal worden uitgevoerd in maand 4 (cardiovasculair, respiratoir, abdominaal, neurologisch, musculoskeletaal, huid), om ervoor te zorgen dat deelnemers klinisch stabiel blijven terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken.
Er zullen ook gedetailleerde vragen worden gesteld over mogelijke bijwerkingen.
Tijdens het klinische bezoek van maand 4 zullen veneuze bloedmonsters worden genomen om er zeker van te zijn dat de deelnemers geen significante orgaandisfunctie hebben:
Er wordt ook onderzoeksbloed afgenomen: - 5 ml EDTA-bloed voor opslag en daaropvolgende fibrose-markeranalyse zodra alle deelnemers de studie hebben voltooid
Een grondig medisch onderzoek zal worden uitgevoerd in maand 6 (cardiovasculair, respiratoir, abdominaal, neurologisch, musculoskeletaal, huid), om er zeker van te zijn dat de deelnemers klinisch stabiel zijn gebleven tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel.
Bij dit bezoek wordt hen gevraagd het onderzoeksgeneesmiddel af te maken.
Er zullen ook gedetailleerde vragen worden gesteld over mogelijke bijwerkingen.
Tijdens het klinische bezoek van maand 6 zullen veneuze bloedmonsters worden genomen om er zeker van te zijn dat de deelnemers geen significante orgaandisfunctie hebben:
Er wordt ook onderzoeksbloed afgenomen: - 5 ml EDTA-bloed voor opslag en daaropvolgende fibrose-markeranalyse zodra alle deelnemers de studie hebben voltooid
Alle deelnemers ondergaan aan het einde van het onderzoek een tweede leverbiopsie, na 6 maanden van het onderzoeksgeneesmiddel te hebben ingenomen, om eventuele histologische veranderingen in de progressiesnelheid van fibrose op te sporen in vergelijking met hun eerste biopsie.
Als deelnemers kiezen voor MRI-scans, wordt een niet-contrast MRI-scan herhaald aan het einde van de proef, na 6 maanden proefmedicatie.
Dit is om te zien of er radiologische kenmerken van fibroseverandering kunnen worden gedetecteerd om te correleren met histologische bevindingen.
Na geïnformeerde toestemming zullen de deelnemers een screeningsperiode van maximaal 8 weken ondernemen om basisgegevens te verstrekken om ervoor te zorgen dat ze in aanmerking komen.
Tijdens deze periode ondergaan de deelnemers bloedonderzoek, een percutane of endoscopische, echogeleide leverbiopsie, tenzij de deelnemer in de afgelopen 3 maanden een leverbiopsie heeft ondergaan. In dat geval wordt voor dit onderzoek gebruik gemaakt van het eerdere leverbiopsiemonster.
Ze zullen aan het einde van het onderzoek een tweede leverbiopsie ondergaan, na zes maanden gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, om eventuele histologische veranderingen in de progressiesnelheid van fibrose op te sporen bij gebruik van sirolimus in vergelijking met placebo.
|
|
Experimenteel: Sirolimus
30 deelnemers zullen willekeurig worden toegewezen aan het onderzoeksgeneesmiddel.
|
Als deelnemers kiezen voor MRI-scans, wordt aan het begin van de proef een niet-contrast MRI-scan uitgevoerd in het Sir Peter Mansfield Imaging Centre, University of Nottingham, en aan het einde, na 6 maanden proefmedicatie.
Dit is om te zien of er radiologische kenmerken van fibroseverandering kunnen worden gedetecteerd om te correleren met histologische bevindingen.
Tijdens het eerste klinische bezoek zullen veneuze bloedmonsters worden genomen om er zeker van te zijn dat deelnemers geen significante orgaandisfunctie hebben:
Er wordt ook onderzoeksbloed afgenomen: - 5 ml EDTA-bloed voor opslag en daaropvolgende fibrose-markeranalyse zodra alle deelnemers de studie hebben voltooid
Bij het eerste klinische bezoek zal een grondig medisch onderzoek worden uitgevoerd (cardiovasculair, respiratoir, abdominaal, neurologisch, musculoskeletaal, huid), om ervoor te zorgen dat de deelnemers klinisch stabiel zijn.
Dit zal ook dienen als vergelijker voor toekomstige klinische onderzoeken zodra de deelnemers met het onderzoeksgeneesmiddel zijn begonnen.
Deelnemers beginnen met een dosis van 1 mg per dag (2 x 0,5 mg tabletten) en krijgen wekelijks bloed:
Placebo zal ook gestart worden met 2 capsules per dag. Alle deelnemers ondergaan gedurende de eerste 3-5 weken wekelijks bloedonderzoek en de placebodoses worden willekeurig aangepast om verblinding te behouden.
Een grondig medisch onderzoek zal worden uitgevoerd in maand 2 (cardiovasculair, respiratoir, abdominaal, neurologisch, musculoskeletaal, huid), om ervoor te zorgen dat deelnemers klinisch stabiel blijven terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken.
Er zullen ook gedetailleerde vragen worden gesteld over mogelijke bijwerkingen.
Tijdens het klinische bezoek van maand 2 zullen veneuze bloedmonsters worden genomen om er zeker van te zijn dat de deelnemers geen significante orgaandisfunctie hebben:
Er wordt ook onderzoeksbloed afgenomen: - 5 ml EDTA-bloed voor opslag en daaropvolgende fibrose-markeranalyse zodra alle deelnemers de studie hebben voltooid
Een grondig medisch onderzoek zal worden uitgevoerd in maand 4 (cardiovasculair, respiratoir, abdominaal, neurologisch, musculoskeletaal, huid), om ervoor te zorgen dat deelnemers klinisch stabiel blijven terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken.
Er zullen ook gedetailleerde vragen worden gesteld over mogelijke bijwerkingen.
Tijdens het klinische bezoek van maand 4 zullen veneuze bloedmonsters worden genomen om er zeker van te zijn dat de deelnemers geen significante orgaandisfunctie hebben:
Er wordt ook onderzoeksbloed afgenomen: - 5 ml EDTA-bloed voor opslag en daaropvolgende fibrose-markeranalyse zodra alle deelnemers de studie hebben voltooid
Een grondig medisch onderzoek zal worden uitgevoerd in maand 6 (cardiovasculair, respiratoir, abdominaal, neurologisch, musculoskeletaal, huid), om er zeker van te zijn dat de deelnemers klinisch stabiel zijn gebleven tijdens het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel.
Bij dit bezoek wordt hen gevraagd het onderzoeksgeneesmiddel af te maken.
Er zullen ook gedetailleerde vragen worden gesteld over mogelijke bijwerkingen.
Tijdens het klinische bezoek van maand 6 zullen veneuze bloedmonsters worden genomen om er zeker van te zijn dat de deelnemers geen significante orgaandisfunctie hebben:
Er wordt ook onderzoeksbloed afgenomen: - 5 ml EDTA-bloed voor opslag en daaropvolgende fibrose-markeranalyse zodra alle deelnemers de studie hebben voltooid
Alle deelnemers ondergaan aan het einde van het onderzoek een tweede leverbiopsie, na 6 maanden van het onderzoeksgeneesmiddel te hebben ingenomen, om eventuele histologische veranderingen in de progressiesnelheid van fibrose op te sporen in vergelijking met hun eerste biopsie.
Als deelnemers kiezen voor MRI-scans, wordt een niet-contrast MRI-scan herhaald aan het einde van de proef, na 6 maanden proefmedicatie.
Dit is om te zien of er radiologische kenmerken van fibroseverandering kunnen worden gedetecteerd om te correleren met histologische bevindingen.
Eenmaal gerandomiseerd krijgen de deelnemers gedurende 6 maanden dagelijks sirolimus of een placebo. Deelnemers beginnen met een dosis van 1 mg per dag (2 x 0,5 mg tabletten) en zullen wekelijks routinematig bloed worden afgenomen, inclusief volledig bloedbeeld, nierfunctie en elektrolyten en leverfunctietest samen met sirolimus dalspiegels gemeten om de volgende dosis te bepalen. Het doel is om een steady-state dalspiegel in het bloed van 3-7 ng/ml te bereiken, wat gewoonlijk binnen 3-5 weken wordt bereikt. Placebo zal ook gestart worden met 2 capsules per dag. Alle deelnemers ondergaan gedurende de eerste 3-5 weken wekelijks bloedonderzoek en de placebodoses worden willekeurig aangepast om verblinding te behouden. Alle deelnemers worden na 2, 4 en 6 maanden beoordeeld door een onderzoeksarts.
Andere namen:
Na geïnformeerde toestemming zullen de deelnemers een screeningsperiode van maximaal 8 weken ondernemen om basisgegevens te verstrekken om ervoor te zorgen dat ze in aanmerking komen.
Tijdens deze periode ondergaan de deelnemers bloedonderzoek, een percutane of endoscopische, echogeleide leverbiopsie, tenzij de deelnemer in de afgelopen 3 maanden een leverbiopsie heeft ondergaan. In dat geval wordt voor dit onderzoek gebruik gemaakt van het eerdere leverbiopsiemonster.
Ze zullen aan het einde van het onderzoek een tweede leverbiopsie ondergaan, na zes maanden gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel, om eventuele histologische veranderingen in de progressiesnelheid van fibrose op te sporen bij gebruik van sirolimus in vergelijking met placebo.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
aandeel van deactivering van geactiveerde HSC's vanaf baseline tot 6 maanden
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Het primaire doel is om de mate van deactivering van geactiveerde HSC's door sirolimus in vergelijking met placebo te bepalen bij patiënten met gevorderde chronische leverziekte vanaf baseline tot 6 maanden.
Dit wordt gemeten aan de hand van de verandering in de proportie in alfa-gladde spieractine (αSMA)-expressie in de leverbiopten bij aanvang en na 6 maanden in de sirolimus- en placebogroepen.
Alfa-gladde spieractine is een eiwit dat aanwezig is in fibrotisch weefsel.
Het wordt gekleurd tijdens histologische analyse.
De aanwezigheid van alfa-gladde-spieractine wordt gerapporteerd als een deel van het weefselmonster, bijvoorbeeld 60% van dit weefselmonster kleurde positief voor alfa-gladde-spieractine.
Respons op behandeling wordt gedefinieerd als een vermindering van αSMA van ten minste 50% vanaf de basislijn tot 6 maanden, bijvoorbeeld nu kleurt slechts 30% positief.
Het is onmogelijk te zeggen wat de gemiddelde beginproportie zou zijn, aangezien dit aanzienlijk verschilt van patiënt tot patiënt.
Wat belangrijk is, is de evenredige verandering.
|
6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
verandering in stadium van histologische fibrose vanaf baseline tot 6 maanden
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Verandering in het histologische fibrosestadium zal worden bepaald door verandering in de morfologie van de collageenbundel (beschrijvende termen: collageenoriëntatie varieert van perfect willekeurig tot perfect parallel.
Collageenbundelverpakking betekent de gemiddelde afstand tussen de middelpunten van collageenbundels.
Universeel geaccepteerde visuele patronen, b.v.
pericellulaire collageenbundels, overbruggende collageenbundels enz. duiden op de ernst van fibrose).
|
6 maanden
|
|
verandering in multiparametrische MRI-metingen vanaf baseline tot 6 maanden
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Veranderingen in leverarchitectuur zullen worden gemeten aan de hand van lever T1/T2/T2*, diffusie en volume, en nier T1.
T1 en T2 verwijzen naar de relaxatietijden die worden gebruikt bij het scannen van weefsel als een interval tussen pulsreeksen.
De T1-techniek regelt de snelheid waarmee protonen terugkeren naar hun normale rotatie, en T2 bepaalt de snelheid waarmee protonen een evenwicht bereiken of op verschillende tijdstippen werken.
Het maken van T1-gewogen beelden vereist een korte tijd tot echo (TE) en herhalingstijden (TR).
Deze verwijzen respectievelijk naar de duur tussen de levering van de radiofrequente puls en het opvangen van het echosignaal, en de gemeten tijd tussen pulsreeksen die op een gebied worden toegepast.
Aan de andere kant gebruiken T2-gewogen afbeeldingen langere TE- en TR-tijden.
Een langere TE-tijd zou wijzen op een stijvere lever.
|
6 maanden
|
|
de veiligheid en verdraagbaarheid van sirolimus bij patiënten met gevorderde chronische leverziekte
Tijdsspanne: 6 maanden
|
Veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden gecontroleerd tijdens kliniekbezoeken en door middel van bijwerkingen.
|
6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Lever Ziekten
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Anti-infectieuze middelen
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Antibacteriële middelen
- Antibiotica, antineoplastiek
- Antischimmelmiddelen
- Hematinica
- Sirolimus
- Lever extracten
Andere studie-ID-nummers
- 20GA057
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .