Przeznaczenie SirolimUS w skompensowanej zaawansowanej przewlekłej chorobie wątroby. Badanie potwierdzające słuszność koncepcji RESUS (RESUS)

Komparator placebo: Placebo

15 uczestników otrzyma nieidentyczną tabletkę placebo. Zostaną poproszeni o codzienne przyjmowanie placebo, dokładnie tak, jak zalecono dla grupy interwencyjnej, poddani zostaną monitorowaniu i losowemu miareczkowaniu w celu odzwierciedlenia badanego leku

Test diagnostyczny: 1. badanie MRI

Jeśli uczestnicy zdecydują się na badanie MRI, badanie MRI bez kontrastu zostanie wykonane w Sir Peter Mansfield Imaging Centre, University of Nottingham na początku badania i na końcu, po 6 miesiącach przyjmowania próbnego leku. Ma to na celu sprawdzenie, czy można wykryć jakiekolwiek radiologiczne cechy zmiany zwłóknienia, które korelują z wynikami histologicznymi.

Lek: Kapsułka placebo 0,5 mg

Po randomizacji uczestnicy będą codziennie otrzymywać syrolimus lub placebo przez 6 miesięcy. Placebo nie ma sobie równych. Uczestnicy rozpoczną od dawki 1 mg dziennie (2 x 0,5 mg kapsułki) i będą mieli cotygodniowe rutynowe badania krwi, w tym pełną morfologię krwi, badanie czynności nerek i elektrolitów oraz badanie czynności wątroby wraz z minimalnymi poziomami syrolimusa, aby utrzymać zaślepienie członków zespołu badawczego niosących wyniki badań krwi. Dawki placebo będą dostosowywane losowo, zgodnie ze schematem, który odzwierciedla dostosowania wprowadzone u uczestników syrolimusa.

Wszyscy uczestnicy zostaną przebadani przez lekarza prowadzącego badania po 2, 4 i 6 miesiącach.

Inne nazwy:

• Placebo

Test diagnostyczny: Podstawowe badania krwi

Podczas pierwszej wizyty klinicznej zostaną pobrane próbki krwi żylnej, aby upewnić się, że uczestnicy nie mają istotnej dysfunkcji narządowej:

• Pełna morfologia krwi
• Mocznik i elektrolity
• Testy czynnościowe wątroby
• Ekran krzepnięcia

Pobrane zostaną również krwi badawcze:

- 5 ml krwi EDTA do przechowywania i późniejszej analizy markera zwłóknienia, gdy wszyscy uczestnicy zakończą badanie

Test diagnostyczny: Podstawowe badanie kliniczne

Dokładne badanie lekarskie zostanie przeprowadzone podczas pierwszej wizyty klinicznej (sercowo-naczyniowej, oddechowej, brzusznej, neurologicznej, mięśniowo-szkieletowej, skóry), aby upewnić się, że uczestnicy są stabilni klinicznie. Posłuży to również jako punkt odniesienia dla przyszłych badań klinicznych, gdy uczestnicy rozpoczną przyjmowanie badanego leku.

Test diagnostyczny: Tydzień 1 - 5 Testy miareczkowania krwi

Uczestnicy rozpoczną od dawki 1 mg dziennie (2 x tabletki 0,5 mg) i będą mieli cotygodniowe badania krwi:

• pełna morfologia krwi,
• mocznik i elektrolity oraz
• testy czynnościowe wątroby, aby sprawdzić, czy badany lek nie powoduje żadnych znaczących uszkodzeń narządów.
• Minimalne poziomy syrolimusa zostaną zmierzone w celu ustalenia następnej dawki. Celem będzie osiągnięcie minimalnego stężenia we krwi w stanie stacjonarnym wynoszącego 3-7 ng/ml, co zwykle osiąga się w ciągu 3-5 tygodni. Dlatego uczestnicy będą mieli co najmniej 3 tygodnie badań krwi w tym okresie. O potrzebie badań krwi w 4 i 5 tygodniu zdecyduje farmaceuta prowadzący badanie, który będzie monitorował wyniki.

Placebo będzie również rozpoczynać się od 2 kapsułek dziennie. Wszyscy uczestnicy będą przechodzić cotygodniowe badania krwi przez pierwsze 3-5 tygodni, a dawki placebo będą losowo dostosowywane, aby zachować zaślepienie.

Inny: Miesiąc 2 Badanie kliniczne

Dokładne badanie lekarskie zostanie przeprowadzone w Miesiącu 2 (sercowo-naczyniowe, oddechowe, brzuszne, neurologiczne, mięśniowo-szkieletowe, skóry), aby upewnić się, że uczestnicy pozostają stabilni klinicznie podczas przyjmowania badanego leku. Zostaną również szczegółowo zapytani o potencjalne skutki uboczne.

Test diagnostyczny: Miesiąc 2 Badania krwi

Podczas wizyty klinicznej w Miesiącu 2 zostaną pobrane próbki krwi żylnej, aby upewnić się, że uczestnicy nie mają znaczącej dysfunkcji narządów:

• Pełna morfologia krwi
• Mocznik i elektrolity
• Testy czynnościowe wątroby
• Ekran krzepnięcia
• Minimalny poziom sirolimusu zostanie również powtórzony, aby upewnić się, że uprzednio zmiareczkowany badany lek pozostał w stanie stacjonarnym

Pobrane zostaną również krwi badawcze:

- 5 ml krwi EDTA do przechowywania i późniejszej analizy markera zwłóknienia, gdy wszyscy uczestnicy zakończą badanie

Inny: Miesiąc 4 Badanie kliniczne

W 4. miesiącu zostanie przeprowadzone dokładne badanie lekarskie (układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, jamy brzusznej, neurologicznego, układu mięśniowo-szkieletowego, skóry), aby upewnić się, że uczestnicy pozostają stabilni klinicznie podczas przyjmowania badanego leku. Zostaną również szczegółowo zapytani o potencjalne skutki uboczne.

Test diagnostyczny: Miesiąc 4 Badania krwi

Podczas wizyty klinicznej w 4. miesiącu zostaną pobrane próbki krwi żylnej, aby upewnić się, że uczestnicy nie mają istotnej dysfunkcji narządów:

• Pełna morfologia krwi
• Mocznik i elektrolity
• Testy czynnościowe wątroby
• Ekran krzepnięcia
• Minimalny poziom sirolimusu zostanie również powtórzony, aby upewnić się, że uprzednio zmiareczkowany badany lek pozostał w stanie stacjonarnym

Pobrane zostaną również krwi badawcze:

- 5 ml krwi EDTA do przechowywania i późniejszej analizy markera zwłóknienia, gdy wszyscy uczestnicy zakończą badanie

Inny: Miesiąc 6 Badanie kliniczne

W miesiącu 6 zostanie przeprowadzone dokładne badanie lekarskie (układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, brzuszny, neurologiczny, mięśniowo-szkieletowy, skóry), aby upewnić się, że uczestnicy pozostali stabilni klinicznie podczas przyjmowania badanego leku. Podczas tej wizyty zostaną poproszeni o zakończenie przyjmowania badanego leku. Zostaną również szczegółowo zapytani o potencjalne skutki uboczne.

Test diagnostyczny: Miesiąc 6 Badania krwi

Podczas wizyty klinicznej w miesiącu 6 zostaną pobrane próbki krwi żylnej, aby upewnić się, że uczestnicy nie mają znaczącej dysfunkcji narządowej:

• Pełna morfologia krwi
• Mocznik i elektrolity
• Testy czynnościowe wątroby
• Ekran krzepnięcia
• Minimalny poziom sirolimusu zostanie również powtórzony, aby upewnić się, że uprzednio zmiareczkowany badany lek pozostał w stanie stacjonarnym

Pobrane zostaną również krwi badawcze:

- 5 ml krwi EDTA do przechowywania i późniejszej analizy markera zwłóknienia, gdy wszyscy uczestnicy zakończą badanie

Procedura: 2. Przezskórna lub endoskopowa biopsja wątroby pod kontrolą USG

Wszyscy uczestnicy zostaną poddani drugiej biopsji wątroby pod koniec badania, po 6 miesiącach przyjmowania badanego leku, w celu wyszukania jakichkolwiek zmian histologicznych w szybkości progresji włóknienia w porównaniu z ich pierwszą biopsją.

Test diagnostyczny: 1. badanie MRI

Jeśli uczestnicy zdecydują się na badanie MRI, badanie MRI bez kontrastu zostanie powtórzone pod koniec badania, po 6 miesiącach przyjmowania próbnego leku. Ma to na celu sprawdzenie, czy można wykryć jakiekolwiek radiologiczne cechy zmiany zwłóknienia, które korelują z wynikami histologicznymi.

Procedura: Pierwsza przezskórna lub endoskopowa biopsja wątroby pod kontrolą USG

Po wyrażeniu świadomej zgody uczestnicy przejdą maksymalnie 8-tygodniowy okres przesiewowy w celu dostarczenia danych wyjściowych w celu zapewnienia kwalifikowalności. W tym okresie uczestnicy zostaną poddani badaniom krwi oraz przezskórnej lub endoskopowej biopsji wątroby pod kontrolą USG, chyba że uczestnik przeszedł biopsję wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy. W takim przypadku do badania zostanie wykorzystana poprzednia próbka wątroby z biopsji. Na koniec badania, po 6 miesiącach przyjmowania badanego leku, zostaną poddani drugiej biopsji wątroby w celu wykrycia jakichkolwiek zmian histologicznych w szybkości postępu zwłóknienia podczas stosowania syrolimusu w porównaniu z placebo

Eksperymentalny: Syrolimus

30 uczestników zostanie losowo przydzielonych do grupy badanego leku.

Test diagnostyczny: 1. badanie MRI

Jeśli uczestnicy zdecydują się na badanie MRI, badanie MRI bez kontrastu zostanie wykonane w Sir Peter Mansfield Imaging Centre, University of Nottingham na początku badania i na końcu, po 6 miesiącach przyjmowania próbnego leku. Ma to na celu sprawdzenie, czy można wykryć jakiekolwiek radiologiczne cechy zmiany zwłóknienia, które korelują z wynikami histologicznymi.

Test diagnostyczny: Podstawowe badania krwi

Podczas pierwszej wizyty klinicznej zostaną pobrane próbki krwi żylnej, aby upewnić się, że uczestnicy nie mają istotnej dysfunkcji narządowej:

• Pełna morfologia krwi
• Mocznik i elektrolity
• Testy czynnościowe wątroby
• Ekran krzepnięcia

Pobrane zostaną również krwi badawcze:

- 5 ml krwi EDTA do przechowywania i późniejszej analizy markera zwłóknienia, gdy wszyscy uczestnicy zakończą badanie

Test diagnostyczny: Podstawowe badanie kliniczne

Dokładne badanie lekarskie zostanie przeprowadzone podczas pierwszej wizyty klinicznej (sercowo-naczyniowej, oddechowej, brzusznej, neurologicznej, mięśniowo-szkieletowej, skóry), aby upewnić się, że uczestnicy są stabilni klinicznie. Posłuży to również jako punkt odniesienia dla przyszłych badań klinicznych, gdy uczestnicy rozpoczną przyjmowanie badanego leku.

Test diagnostyczny: Tydzień 1 - 5 Testy miareczkowania krwi

Uczestnicy rozpoczną od dawki 1 mg dziennie (2 x tabletki 0,5 mg) i będą mieli cotygodniowe badania krwi:

• pełna morfologia krwi,
• mocznik i elektrolity oraz
• testy czynnościowe wątroby, aby sprawdzić, czy badany lek nie powoduje żadnych znaczących uszkodzeń narządów.
• Minimalne poziomy syrolimusa zostaną zmierzone w celu ustalenia następnej dawki. Celem będzie osiągnięcie minimalnego stężenia we krwi w stanie stacjonarnym wynoszącego 3-7 ng/ml, co zwykle osiąga się w ciągu 3-5 tygodni. Dlatego uczestnicy będą mieli co najmniej 3 tygodnie badań krwi w tym okresie. O potrzebie badań krwi w 4 i 5 tygodniu zdecyduje farmaceuta prowadzący badanie, który będzie monitorował wyniki.

Placebo będzie również rozpoczynać się od 2 kapsułek dziennie. Wszyscy uczestnicy będą przechodzić cotygodniowe badania krwi przez pierwsze 3-5 tygodni, a dawki placebo będą losowo dostosowywane, aby zachować zaślepienie.

Inny: Miesiąc 2 Badanie kliniczne

Dokładne badanie lekarskie zostanie przeprowadzone w Miesiącu 2 (sercowo-naczyniowe, oddechowe, brzuszne, neurologiczne, mięśniowo-szkieletowe, skóry), aby upewnić się, że uczestnicy pozostają stabilni klinicznie podczas przyjmowania badanego leku. Zostaną również szczegółowo zapytani o potencjalne skutki uboczne.

Test diagnostyczny: Miesiąc 2 Badania krwi

Podczas wizyty klinicznej w Miesiącu 2 zostaną pobrane próbki krwi żylnej, aby upewnić się, że uczestnicy nie mają znaczącej dysfunkcji narządów:

• Pełna morfologia krwi
• Mocznik i elektrolity
• Testy czynnościowe wątroby
• Ekran krzepnięcia
• Minimalny poziom sirolimusu zostanie również powtórzony, aby upewnić się, że uprzednio zmiareczkowany badany lek pozostał w stanie stacjonarnym

Pobrane zostaną również krwi badawcze:

- 5 ml krwi EDTA do przechowywania i późniejszej analizy markera zwłóknienia, gdy wszyscy uczestnicy zakończą badanie

Inny: Miesiąc 4 Badanie kliniczne

W 4. miesiącu zostanie przeprowadzone dokładne badanie lekarskie (układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, jamy brzusznej, neurologicznego, układu mięśniowo-szkieletowego, skóry), aby upewnić się, że uczestnicy pozostają stabilni klinicznie podczas przyjmowania badanego leku. Zostaną również szczegółowo zapytani o potencjalne skutki uboczne.

Test diagnostyczny: Miesiąc 4 Badania krwi

Podczas wizyty klinicznej w 4. miesiącu zostaną pobrane próbki krwi żylnej, aby upewnić się, że uczestnicy nie mają istotnej dysfunkcji narządów:

• Pełna morfologia krwi
• Mocznik i elektrolity
• Testy czynnościowe wątroby
• Ekran krzepnięcia
• Minimalny poziom sirolimusu zostanie również powtórzony, aby upewnić się, że uprzednio zmiareczkowany badany lek pozostał w stanie stacjonarnym

Pobrane zostaną również krwi badawcze:

- 5 ml krwi EDTA do przechowywania i późniejszej analizy markera zwłóknienia, gdy wszyscy uczestnicy zakończą badanie

Inny: Miesiąc 6 Badanie kliniczne

W miesiącu 6 zostanie przeprowadzone dokładne badanie lekarskie (układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, brzuszny, neurologiczny, mięśniowo-szkieletowy, skóry), aby upewnić się, że uczestnicy pozostali stabilni klinicznie podczas przyjmowania badanego leku. Podczas tej wizyty zostaną poproszeni o zakończenie przyjmowania badanego leku. Zostaną również szczegółowo zapytani o potencjalne skutki uboczne.

Test diagnostyczny: Miesiąc 6 Badania krwi

Podczas wizyty klinicznej w miesiącu 6 zostaną pobrane próbki krwi żylnej, aby upewnić się, że uczestnicy nie mają znaczącej dysfunkcji narządowej:

• Pełna morfologia krwi
• Mocznik i elektrolity
• Testy czynnościowe wątroby
• Ekran krzepnięcia
• Minimalny poziom sirolimusu zostanie również powtórzony, aby upewnić się, że uprzednio zmiareczkowany badany lek pozostał w stanie stacjonarnym

Pobrane zostaną również krwi badawcze:

- 5 ml krwi EDTA do przechowywania i późniejszej analizy markera zwłóknienia, gdy wszyscy uczestnicy zakończą badanie

Procedura: 2. Przezskórna lub endoskopowa biopsja wątroby pod kontrolą USG

Wszyscy uczestnicy zostaną poddani drugiej biopsji wątroby pod koniec badania, po 6 miesiącach przyjmowania badanego leku, w celu wyszukania jakichkolwiek zmian histologicznych w szybkości progresji włóknienia w porównaniu z ich pierwszą biopsją.

Test diagnostyczny: 1. badanie MRI

Jeśli uczestnicy zdecydują się na badanie MRI, badanie MRI bez kontrastu zostanie powtórzone pod koniec badania, po 6 miesiącach przyjmowania próbnego leku. Ma to na celu sprawdzenie, czy można wykryć jakiekolwiek radiologiczne cechy zmiany zwłóknienia, które korelują z wynikami histologicznymi.

Lek: Syrolimus 0,5 mg tabl

Po randomizacji uczestnicy będą codziennie otrzymywać syrolimus lub placebo przez 6 miesięcy. Uczestnicy rozpoczną od dawki 1 mg dziennie (2 x 0,5 mg tabletki) i będą mieli cotygodniowe rutynowe badania krwi, w tym pełną morfologię krwi, czynność nerek i elektrolitów oraz badanie czynności wątroby wraz z pomiarem minimalnych stężeń syrolimusa w celu ustalenia następnej dawki. Celem będzie osiągnięcie minimalnego stężenia we krwi w stanie stacjonarnym wynoszącego 3-7 ng/ml, co zwykle osiąga się w ciągu 3-5 tygodni. Placebo będzie również rozpoczynać się od 2 kapsułek dziennie. Wszyscy uczestnicy będą przechodzić cotygodniowe badania krwi przez pierwsze 3-5 tygodni, a dawki placebo będą losowo dostosowywane, aby zachować zaślepienie.

Wszyscy uczestnicy zostaną przebadani przez lekarza prowadzącego badania po 2, 4 i 6 miesiącach.

Inne nazwy:

• Rapamycyna

Procedura: Pierwsza przezskórna lub endoskopowa biopsja wątroby pod kontrolą USG

Po wyrażeniu świadomej zgody uczestnicy przejdą maksymalnie 8-tygodniowy okres przesiewowy w celu dostarczenia danych wyjściowych w celu zapewnienia kwalifikowalności. W tym okresie uczestnicy zostaną poddani badaniom krwi oraz przezskórnej lub endoskopowej biopsji wątroby pod kontrolą USG, chyba że uczestnik przeszedł biopsję wątroby w ciągu ostatnich 3 miesięcy. W takim przypadku do badania zostanie wykorzystana poprzednia próbka wątroby z biopsji. Na koniec badania, po 6 miesiącach przyjmowania badanego leku, zostaną poddani drugiej biopsji wątroby w celu wykrycia jakichkolwiek zmian histologicznych w szybkości postępu zwłóknienia podczas stosowania syrolimusu w porównaniu z placebo

odsetek dezaktywacji aktywowanych HSC od wartości wyjściowej do 6 miesięcy

Głównym celem jest określenie proporcji dezaktywacji aktywowanych HSC przez syrolimus w porównaniu z placebo u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby od wartości wyjściowych do 6 miesięcy. Zostanie to zmierzone na podstawie zmiany proporcji ekspresji alfa-aktyny mięśni gładkich (αSMA) w biopsjach wątroby na początku badania i po 6 miesiącach w grupach otrzymujących syrolimus i placebo. Alfa aktyna mięśni gładkich jest białkiem występującym w tkance włóknistej. Jest barwiony podczas analizy histologicznej. Obecność alfa aktyny mięśni gładkich podaje się jako proporcję próbki tkanki, np. 60% tej próbki tkanki wybarwiło się pozytywnie na obecność alfa aktyny mięśni gładkich. Odpowiedź na leczenie definiuje się jako zmniejszenie αSMA o co najmniej 50% od wartości wyjściowej do 6 miesięcy, np. obecnie tylko 30% wybarwia się pozytywnie. Nie można powiedzieć, jaka byłaby średnia początkowa proporcja, ponieważ różni się ona znacznie w zależności od pacjenta. Ważna jest proporcjonalna zmiana.

zmiana histologicznego stadium zwłóknienia od wartości początkowej do 6 miesięcy

Zmiana w histologicznym stadium zwłóknienia zostanie określona poprzez zmianę morfologii wiązki kolagenu (terminy opisowe: Orientacja kolagenu waha się od idealnie przypadkowej do idealnie równoległej. Upakowanie wiązek kolagenowych oznacza średnią odległość między środkami wiązek kolagenowych. Powszechnie akceptowane wzorce wizualne, np. okołokomórkowe wiązki kolagenu, mostkowe wiązki kolagenu itp. wskazują na nasilenie zwłóknienia).

zmiana wieloparametrycznych pomiarów MRI od wartości początkowej do 6 miesięcy

Zmiany w architekturze wątroby będą mierzone za pomocą wątrobowych T1/T2/T2*, dyfuzji i objętości oraz nerkowej T1. T1 i T2 odnoszą się do czasów relaksacji używanych podczas skanowania tkanki jako przerwy między sekwencjami impulsów. Technika T1 reguluje szybkość, z jaką protony powracają do swojej normalnej rotacji, a T2 decyduje o szybkości, z jaką protony osiągają równowagę lub działają w różnym czasie. Tworzenie obrazów ważonych T1 wymaga krótkiego czasu do wystąpienia echa (TE) i czasów powtórzeń (TR). Odnoszą się one odpowiednio do czasu między dostarczeniem impulsu o częstotliwości radiowej a przechwyceniem sygnału echa oraz zmierzonego czasu między sekwencjami impulsów przykładanych do obszaru. Z drugiej strony obrazy ważone T2 wykorzystują dłuższe czasy TE i TR. Dłuższy czas TE wskazywałby na sztywniejszą wątrobę.

bezpieczeństwa i tolerancji syrolimusa u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby

Bezpieczeństwo i tolerancja będą monitorowane podczas wizyt w klinice i podczas zdarzeń niepożądanych.