Wiederverwendung von SirolimUS bei kompensierter fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung. Die RESUS Proof-of-Concept-Studie (RESUS)
Hintergrund: Fortgeschrittene Lebervernarbung führt zu Leberversagen, Leberkrebs und vorzeitigem Tod. Sie betrifft hauptsächlich Menschen im erwerbsfähigen Alter (18-65 Jahre) und ist die einzige Haupttodesursache, die im Vereinigten Königreich jedes Jahr noch zunimmt. Es kostet den NHS 2,1 Milliarden Pfund pro Jahr. Diese wird aufgrund des zunehmenden Alkoholmissbrauchs und der Adipositaskrise weiter steigen.
Fortgeschrittene Lebervernarbung bleibt unheilbar, da es keine Behandlung gibt, um das Fortschreiten der Vernarbung zu verlangsamen. Sirolimus ist ein Medikament, das seit über 20 Jahren zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen eingesetzt wird. Es reduziert Lebervernarbungen, verbessert die Leberfunktion und verlängert das Leben von Tieren. Es wurde auch gezeigt, dass es die Lebernarbenbildung bei Patienten nach einer Lebertransplantation reduziert. Sirolimus bietet daher eine potenzielle Behandlungsoption für Lebervernarbungen.
Frage und Ziele: Kann Sirolimus bei Patienten mit fortgeschrittener Lebervernarbung das Fortschreiten der Vernarbung verlangsamen? Das Hauptziel ist die Durchführung einer kleinen Studie (Proof of Concept), um zu untersuchen, ob Sirolimus das Fortschreiten der Narbenbildung bei Patienten mit fortgeschrittener Lebernarbenbildung verlangsamen könnte, wobei klinisch relevante Biomarker verwendet werden, um festzustellen, ob die Leber auf die Behandlung anspricht. Durchführung: Die Studie wird im Nottingham University Hospitals NHS Trust durchgeführt. 45 Patienten mit fortgeschrittener Lebervernarbung werden 6 Monate lang täglich nach dem Zufallsprinzip entweder Sirolimus- oder Placebo-Tabletten verabreicht. Die Teilnehmer werden zu Beginn und am Ende der Studie einer Leberbiopsie und einem MRT-Scan unterzogen, um die Veränderung der Biomarker der Lebervernarbung zu messen. Eine Verringerung dieser Marker weist auf eine erfolgreiche Behandlung hin. Die Teilnehmer werden auf die Sicherheit des Medikaments überwacht. Mögliche Auswirkungen: Wenn sich Sirolimus als wirksam erweist, würde es eine akzeptable Behandlung für Patienten mit fortgeschrittener Lebervernarbung darstellen und dem NHS auch eine erhebliche Geldsumme einsparen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
- Diagnosetest: 1. MRT-Untersuchung
- Arzneimittel: Placebo 0,5 mg Kapsel
- Diagnosetest: Baseline-Bluttests
- Diagnosetest: Klinische Grunduntersuchung
- Diagnosetest: Woche 1 - 5 Titrationsbluttests
- Sonstiges: Monat 2 Klinische Untersuchung
- Diagnosetest: Monat 2 Blutuntersuchungen
- Sonstiges: Monat 4 Klinische Untersuchung
- Diagnosetest: Monat 4 Blutuntersuchungen
- Sonstiges: Monat 6 Klinische Untersuchung
- Diagnosetest: Monat 6 Blutuntersuchungen
- Verfahren: 2. Perkutane oder endoskopische Ultraschall-geführte Leberbiopsie
- Diagnosetest: 1. MRT-Untersuchung
- Arzneimittel: Sirolimus 0,5 mg Tab
- Verfahren: 1. Perkutane oder endoskopische ultraschallgesteuerte Leberbiopsie
Detaillierte Beschreibung
STUDIENDESIGN Dies ist eine randomisierte, patientenverblindete, Placebo-kontrollierte Phase-II-Proof-of-Concept-Parallelgruppen-Single-Center-Studie. Phase-I-Informationen sind nicht erforderlich, da Sirolimus für andere therapeutische Indikationen verwendet wird.
STUDIENAUFBAU Dies ist eine Einzelzentrumsstudie und wird am Nottingham University Hospitals NHS Trust durchgeführt.
TESTVERFAHREN Rekrutierung Die Rekrutierung erfolgt über 15 Monate in hepatologischen Kliniken. Basierend auf früheren Erfahrungen wird die Rekrutierung von 3 Patienten pro Monat die Rekrutierung von 45 Teilnehmern über 15 Monate erreichen. Progressionskriterien in Bezug auf Rekrutierung, Beibehaltung und Behandlungscompliance werden definiert und in dreimonatigen Intervallen bewertet.
Patientenidentifikation Der leitende Prüfarzt, der Teil des klinischen Teams ist, identifiziert potenzielle Teilnehmer, indem er Patientenakten (z. B. frühere Klinikbriefe) von Patienten, die hepatologische Kliniken besuchen, überprüft. Informationspakete (Patienteninformationsblatt und Kontaktdaten des Studienteams) werden an alle Patienten versandt, die die Eignungskriterien zu erfüllen scheinen. Ein delegierter Forschungsexperte (z. B. Research Nurse) wird dann 1 - 2 Wochen nach Versand des Informationspakets per Post das Interesse des Patienten durch einen Telefonanruf einschätzen.
Screening Das Screening umfasst eine Baseline-Klinik, die Eignungsprüfung, Anamnese und allgemeine körperliche Untersuchung, Einverständniserklärung, routinemäßige Blut- und Leberbiopsie, gefolgt von einer MRT-Untersuchung 2 Wochen nach dem Baseline-Klinikbesuch umfasst.
Die Krankengeschichte umfasst klinisch signifikante Krankheiten, Operationen, Fortpflanzungsstatus, Rauchergeschichte, Konsum von Alkohol und illegalen/Freizeitdrogen sowie alle Medikamente (verschreibungspflichtige und rezeptfreie Medikamente, pflanzliche und homöopathische Heilmittel, Nahrungsergänzungsmittel), die der Patient innerhalb von 90 Tagen eingenommen hat vor dem Basisklinikbesuch. Eine vollständige körperliche Untersuchung umfasst eine allgemeine, kardiorespiratorische, abdominale und neurologische Untersuchung. Es werden routinemäßige Blutuntersuchungen und eine Leberbiopsie (entweder perkutan oder endoskopisch ultraschallgeführt) durchgeführt, es sei denn, der Teilnehmer hatte innerhalb der letzten 3 Monate vor dem Klinikbesuch eine Leberbiopsie. Die Teilnehmer werden dann 2 Wochen nach der Basisklinik einem optionalen MRT-Scan im Sir Peter Mansfield Imaging Centre der University of Nottingham unterzogen. Wenn sich die Teilnehmer anhand aller Kriterien als nicht förderfähig herausstellen, wird die klinische Versorgung wie gewohnt fortgesetzt. Anonymisierte Informationen zu Teilnehmern, die nicht randomisiert sind, werden für CONSORT aufbewahrt, um die Verallgemeinerbarkeit der Ergebnisse zu melden.
Einwilligung Die schriftliche Einwilligung zur Teilnahme an der Studie wird vor der Durchführung studienspezifischer Screening-Tests oder Auswertungen eingeholt. Eine schriftliche Einverständniserklärung kann bis zu 28 Tage vor Beginn der Studie eingeholt werden. Einverständniserklärungen für eingeschriebene Patienten und für Patienten, die später nicht eingeschrieben werden, werden am Studienstandort aufbewahrt. Dem Patienten oder seinem bevollmächtigten Vertreter wird eine Kopie der unterschriebenen Einwilligungserklärung ausgehändigt. Alle unterzeichneten und datierten Einverständniserklärungen verbleiben in der Studienakte jedes Patienten und stehen jederzeit zur Überprüfung zur Verfügung. Die Einwilligungserklärung wird überarbeitet, wenn sich Änderungen am Studienablauf ergeben oder wenn neue Informationen vorliegen, die die Bereitschaft des Patienten zur Teilnahme beeinflussen können.
Das Randomisierungsschema Alle Screening-Bewertungen werden abgeschlossen und überprüft, um zu bestätigen, dass die Patienten vor der Randomisierung alle Eignungskriterien erfüllen. Es wird ein Screening-Protokoll geführt, um Einzelheiten aller gescreenten Patienten aufzuzeichnen und gegebenenfalls die Eignung zu bestätigen oder die Gründe für das Scheitern des Screenings aufzuzeichnen. Die Randomisierung erfolgt im Verhältnis 2:1 (Sirolimus:Placebo), um eine Interpretation der Sicherheit zu ermöglichen und einen Hinweis auf das Placebo-Ansprechen für zukünftige Studienentwicklungen zu geben.
Baseline-Daten Nach Einverständniserklärung verpflichten sich die Teilnehmer bis zu einem 4-wöchigen Screening-Zeitraum, um Baseline-Daten bereitzustellen, um die Eignung sicherzustellen. Während dieser Zeit werden die Teilnehmer Blutuntersuchungen, einer transjugulären Leberbiopsie und einer MRT-Untersuchung unterzogen. In der Baseline-Klinik (Besuch 1) werden routinemäßige Blutuntersuchungen einschließlich Vollblutbild, Elektrolyte und Nierenfunktion, Leberfunktionstest und Gerinnungsscreening durchgeführt. Blut wird auch zur Gewinnung von Serum und Plasma gesammelt. Eine Leberbiopsie wird am selben Tag wie die Basisklinik (Besuch 1) durchgeführt, es sei denn, der Teilnehmer hat sich innerhalb der letzten 3 Monate einer Leberbiopsie unterzogen. In diesem Fall wird die vorherige Leberbiopsieprobe mit Zustimmung für diese Studie verwendet des Patienten. Zwei Wochen nach der Basisklinik/Leberbiopsie wird im Sir Peter Mansfield Imaging Centre, University of Nottingham, ein MRT-Scan ohne Kontrastmittel durchgeführt. Studienbewertungen Nach der Randomisierung erhalten die Teilnehmer 6 Monate lang täglich entweder Sirolimus oder Placebo. Die Teilnehmer beginnen mit einer Dosis von 1 mg täglich (2 x 0,5-mg-Tabletten) und werden wöchentlich mit Sirolimus-Talspiegeln im Blut gemessen, um die nächste Dosis zu bestimmen. Ziel ist es, einen Steady State Bluttalspiegel von 3-7 ng/ml zu erreichen, der normalerweise in 3-5 Wochen erreicht wird. Placebo wird ebenfalls mit 2 Tabletten täglich begonnen. Alle Teilnehmer werden in den ersten 3-5 Wochen wöchentlichen Blutuntersuchungen unterzogen und die Placebo-Dosen werden nach dem Zufallsprinzip angepasst, um die Verblindung aufrechtzuerhalten. Alle Teilnehmer werden nach 2, 4 und 6 Monaten (Besuche 3, 4 und 5) von einer Forschungskrankenschwester untersucht, und Folgendes wird aufgezeichnet: Bewertung der Toxizität der vorherigen Dosis, Gewicht, Routineblut - Vollblutbild, Elektrolyte und Nieren Funktion, Leberfunktionstest und Gerinnungsbildschirm, Sirolimus-Talspiegel im Blut sowie Serum- und Plasmaproben für Forschungszwecke. Die Sirolimus-Dosis wird je nach Bedarf entsprechend dem Sirolimus-Talspiegel im Blut angepasst, um einen Blut-Talspiegel von 3–7 ng/ml aufrechtzuerhalten. Die Messung der Sirolimus-Talspiegel wird auch zusammen mit der Tablettenzählung verwendet, um die Compliance zu beurteilen. Nur der Studienapotheker wird entblindet und an der Dosisanpassung und Tablettenzählung beteiligt. Sie werden sich bei Bedarf mit dem leitenden Ermittler in Verbindung setzen.
Alle Teilnehmer werden sich nach 6 Monaten einer erneuten Leberbiopsie und 2 Wochen später einem MRT-Scan ohne Kontrastmittel im Sir Peter Mansfield Imaging Centre der University of Nottingham unterziehen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Nottinghamshire
-
Nottingham, Nottinghamshire, Vereinigtes Königreich, NG7 2UH
- Queen's Medical Centre, Nottingham University Hospitals NHS Trust
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- in der Lage, eine informierte Einwilligung zu geben
- im Alter von 18-70 Jahren
- kompensierte fortgeschrittene chronische Lebererkrankung (Child-Pugh-Klasse A) aufgrund von übermäßigem Alkoholkonsum oder einer Fettlebererkrankung
- bereit und in der Lage, sich zu Studienbeginn und nach 6 Monaten einer perkutanen oder endoskopischen ultraschallgeführten Leberbiopsie zu unterziehen
Ausschlusskriterien:
- Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen
- Unfähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten
- Probanden, die für die Dauer des Behandlungszyklus möglicherweise nicht verfügbar sind, wahrscheinlich nicht konform sind oder die vom Prüfarzt aus anderen Gründen als ungeeignet erachtet werden
- Vorgeschichte von Dekompensation einer Lebererkrankung oder Leberkrebs
- Frauen, die schwanger sind oder stillen
- nicht in der Lage oder nicht bereit sind, während und 12 Wochen nach der Studienteilnahme eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden
- Vorgeschichte einer Allergie oder eines unerwünschten Ereignisses gegen Sirolimus
- frühere oder aktuelle Anwendung von Sirolimus
- gleichzeitige Verwendung von experimentellen Wirkstoffen
- eine instabile oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Rekrutierung innerhalb der Studie ausschließt
- Wichtige medizinische Komorbiditäten (z. B. Organerkrankungen im Endstadium, Krebs oder Immunschwäche)
- erhöhtes Risiko infektiöser Komplikationen (z. B. Immunschwäche, kürzlich erfolgte Lebendimpfung)
- Operation innerhalb der letzten 6 Monate oder eine voraussichtliche Notwendigkeit einer Operation während des Studienzeitraums
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Placebo-Komparator: Placebo
15 Teilnehmer erhalten eine nicht identische Placebo-Tablette.
Sie werden gebeten, das Placebo täglich genau nach Anweisung für den Interventionsarm einzunehmen, einer Überwachung und zufälligen Titration zu unterziehen, um das Studienmedikament widerzuspiegeln
|
Wenn sich die Teilnehmer für MRT-Scans entscheiden, wird am Sir Peter Mansfield Imaging Centre, University of Nottingham, zu Beginn der Studie und am Ende, nach 6 Monaten Einnahme der Studienmedikation, ein MRT-Scan ohne Kontrastmittel durchgeführt.
Dies dient dazu, festzustellen, ob radiologische Merkmale einer Fibroseveränderung erkannt werden können, die mit histologischen Befunden korrelieren.
Nach der Randomisierung erhalten die Teilnehmer 6 Monate lang täglich entweder Sirolimus oder Placebo. Das Placebo ist unübertroffen. Die Teilnehmer beginnen mit einer Dosis von 1 mg täglich (2 x 0,5 mg Kapseln) und erhalten wöchentlich Routineblutuntersuchungen, einschließlich eines vollständigen Blutbildes, Nierenfunktion und Elektrolyte und Leberfunktionstests zusammen mit Sirolimus-Talspiegeln, um die Verblindung der Träger des Forschungsteams aufrechtzuerhalten Blutuntersuchungen durchführen. Die Placebo-Dosen werden nach dem Zufallsprinzip in einem Muster angepasst, das die Anpassungen widerspiegelt, die bei den Teilnehmern unter Sirolimus vorgenommen wurden. Alle Teilnehmer werden nach 2, 4 und 6 Monaten von einem Forschungsarzt untersucht.
Andere Namen:
Während des ersten klinischen Besuchs werden venöse Blutproben entnommen, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer keine signifikante Organfunktionsstörung haben:
Forschungsblut wird auch entnommen: - 5 ml EDTA-Blut zur Aufbewahrung und anschließenden Fibrosemarkeranalyse, sobald alle Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben
Beim ersten klinischen Besuch wird eine gründliche medizinische Untersuchung durchgeführt (kardiovaskulär, respiratorisch, abdominal, neurologisch, muskuloskelettal, Haut), um sicherzustellen, dass die Teilnehmer klinisch stabil sind.
Dies dient auch als Vergleichswert für zukünftige klinische Untersuchungen, sobald die Teilnehmer mit dem Studienmedikament begonnen haben.
Die Teilnehmer beginnen mit einer Dosis von 1 mg täglich (2 x 0,5 mg Tabletten) und erhalten wöchentlich Blut:
Placebo wird ebenfalls mit 2 Kapseln täglich begonnen. Alle Teilnehmer werden in den ersten 3-5 Wochen wöchentlichen Blutuntersuchungen unterzogen und die Placebo-Dosen werden nach dem Zufallsprinzip angepasst, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
In Monat 2 wird eine gründliche medizinische Untersuchung durchgeführt (kardiovaskulär, respiratorisch, abdominal, neurologisch, muskuloskelettal, Haut), um sicherzustellen, dass die Teilnehmer während der Einnahme des Studienmedikaments klinisch stabil bleiben.
Auch nach möglichen Nebenwirkungen wird ausführlich gefragt.
Während des klinischen Besuchs in Monat 2 werden venöse Blutproben entnommen, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer keine signifikante Organfunktionsstörung haben:
Forschungsblut wird auch entnommen: - 5 ml EDTA-Blut zur Aufbewahrung und anschließenden Fibrosemarkeranalyse, sobald alle Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben
In Monat 4 wird eine gründliche medizinische Untersuchung durchgeführt (kardiovaskulär, respiratorisch, abdominal, neurologisch, muskuloskelettal, Haut), um sicherzustellen, dass die Teilnehmer während der Behandlung mit dem Studienmedikament klinisch stabil bleiben.
Auch nach möglichen Nebenwirkungen wird ausführlich gefragt.
Während des klinischen Besuchs in Monat 4 werden venöse Blutproben entnommen, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer keine signifikante Organfunktionsstörung haben:
Forschungsblut wird auch entnommen: - 5 ml EDTA-Blut zur Aufbewahrung und anschließenden Fibrosemarkeranalyse, sobald alle Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben
In Monat 6 wird eine gründliche medizinische Untersuchung durchgeführt (kardiovaskulär, respiratorisch, abdominal, neurologisch, muskuloskelettal, Haut), um sicherzustellen, dass die Teilnehmer während der Einnahme des Studienmedikaments klinisch stabil geblieben sind.
Bei diesem Besuch werden sie gebeten, die Einnahme des Studienmedikaments zu beenden.
Auch nach möglichen Nebenwirkungen wird ausführlich gefragt.
Während des klinischen Besuchs in Monat 6 werden venöse Blutproben entnommen, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer keine signifikante Organfunktionsstörung haben:
Forschungsblut wird auch entnommen: - 5 ml EDTA-Blut zur Aufbewahrung und anschließenden Fibrosemarkeranalyse, sobald alle Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben
Alle Teilnehmer werden am Ende der Studie nach 6-monatiger Einnahme des Studienmedikaments einer zweiten Leberbiopsie unterzogen, um nach histologischen Veränderungen der Fibrose-Progressionsrate im Vergleich zu ihrer ersten Biopsie zu suchen.
Wenn sich die Teilnehmer für MRT-Untersuchungen entscheiden, wird am Ende der Studie, nach 6 Monaten Einnahme der Studienmedikation, eine MRT-Untersuchung ohne Kontrastmittel wiederholt.
Dies dient dazu, festzustellen, ob radiologische Merkmale einer Fibroseveränderung erkannt werden können, die mit histologischen Befunden korrelieren.
Nach Einverständniserklärung werden die Teilnehmer einen bis zu achtwöchigen Screening-Zeitraum absolvieren, um Basisdaten zur Sicherstellung der Eignung bereitzustellen.
Während dieses Zeitraums werden die Teilnehmer Blutuntersuchungen sowie einer perkutanen oder endoskopischen ultraschallgesteuerten Leberbiopsie unterzogen, es sei denn, der Teilnehmer hat sich in den letzten 3 Monaten einer Leberbiopsie unterzogen. In diesem Fall wird die vorherige Leberbiopsieprobe für diese Studie verwendet.
Sie werden sich am Ende der Studie einer zweiten Leberbiopsie unterziehen, nachdem sie 6 Monate lang das Studienmedikament eingenommen haben, um nach histologischen Veränderungen in der Fibroseprogressionsrate unter Sirolimus im Vergleich zu Placebo zu suchen
|
|
Experimental: Sirolimus
30 Teilnehmer werden für das Studienmedikament randomisiert.
|
Wenn sich die Teilnehmer für MRT-Scans entscheiden, wird am Sir Peter Mansfield Imaging Centre, University of Nottingham, zu Beginn der Studie und am Ende, nach 6 Monaten Einnahme der Studienmedikation, ein MRT-Scan ohne Kontrastmittel durchgeführt.
Dies dient dazu, festzustellen, ob radiologische Merkmale einer Fibroseveränderung erkannt werden können, die mit histologischen Befunden korrelieren.
Während des ersten klinischen Besuchs werden venöse Blutproben entnommen, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer keine signifikante Organfunktionsstörung haben:
Forschungsblut wird auch entnommen: - 5 ml EDTA-Blut zur Aufbewahrung und anschließenden Fibrosemarkeranalyse, sobald alle Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben
Beim ersten klinischen Besuch wird eine gründliche medizinische Untersuchung durchgeführt (kardiovaskulär, respiratorisch, abdominal, neurologisch, muskuloskelettal, Haut), um sicherzustellen, dass die Teilnehmer klinisch stabil sind.
Dies dient auch als Vergleichswert für zukünftige klinische Untersuchungen, sobald die Teilnehmer mit dem Studienmedikament begonnen haben.
Die Teilnehmer beginnen mit einer Dosis von 1 mg täglich (2 x 0,5 mg Tabletten) und erhalten wöchentlich Blut:
Placebo wird ebenfalls mit 2 Kapseln täglich begonnen. Alle Teilnehmer werden in den ersten 3-5 Wochen wöchentlichen Blutuntersuchungen unterzogen und die Placebo-Dosen werden nach dem Zufallsprinzip angepasst, um die Verblindung aufrechtzuerhalten.
In Monat 2 wird eine gründliche medizinische Untersuchung durchgeführt (kardiovaskulär, respiratorisch, abdominal, neurologisch, muskuloskelettal, Haut), um sicherzustellen, dass die Teilnehmer während der Einnahme des Studienmedikaments klinisch stabil bleiben.
Auch nach möglichen Nebenwirkungen wird ausführlich gefragt.
Während des klinischen Besuchs in Monat 2 werden venöse Blutproben entnommen, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer keine signifikante Organfunktionsstörung haben:
Forschungsblut wird auch entnommen: - 5 ml EDTA-Blut zur Aufbewahrung und anschließenden Fibrosemarkeranalyse, sobald alle Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben
In Monat 4 wird eine gründliche medizinische Untersuchung durchgeführt (kardiovaskulär, respiratorisch, abdominal, neurologisch, muskuloskelettal, Haut), um sicherzustellen, dass die Teilnehmer während der Behandlung mit dem Studienmedikament klinisch stabil bleiben.
Auch nach möglichen Nebenwirkungen wird ausführlich gefragt.
Während des klinischen Besuchs in Monat 4 werden venöse Blutproben entnommen, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer keine signifikante Organfunktionsstörung haben:
Forschungsblut wird auch entnommen: - 5 ml EDTA-Blut zur Aufbewahrung und anschließenden Fibrosemarkeranalyse, sobald alle Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben
In Monat 6 wird eine gründliche medizinische Untersuchung durchgeführt (kardiovaskulär, respiratorisch, abdominal, neurologisch, muskuloskelettal, Haut), um sicherzustellen, dass die Teilnehmer während der Einnahme des Studienmedikaments klinisch stabil geblieben sind.
Bei diesem Besuch werden sie gebeten, die Einnahme des Studienmedikaments zu beenden.
Auch nach möglichen Nebenwirkungen wird ausführlich gefragt.
Während des klinischen Besuchs in Monat 6 werden venöse Blutproben entnommen, um sicherzustellen, dass die Teilnehmer keine signifikante Organfunktionsstörung haben:
Forschungsblut wird auch entnommen: - 5 ml EDTA-Blut zur Aufbewahrung und anschließenden Fibrosemarkeranalyse, sobald alle Teilnehmer die Studie abgeschlossen haben
Alle Teilnehmer werden am Ende der Studie nach 6-monatiger Einnahme des Studienmedikaments einer zweiten Leberbiopsie unterzogen, um nach histologischen Veränderungen der Fibrose-Progressionsrate im Vergleich zu ihrer ersten Biopsie zu suchen.
Wenn sich die Teilnehmer für MRT-Untersuchungen entscheiden, wird am Ende der Studie, nach 6 Monaten Einnahme der Studienmedikation, eine MRT-Untersuchung ohne Kontrastmittel wiederholt.
Dies dient dazu, festzustellen, ob radiologische Merkmale einer Fibroseveränderung erkannt werden können, die mit histologischen Befunden korrelieren.
Nach der Randomisierung erhalten die Teilnehmer 6 Monate lang täglich entweder Sirolimus oder Placebo. Die Teilnehmer beginnen mit einer Dosis von 1 mg täglich (2 x 0,5 mg Tabletten) und erhalten wöchentliche Routineblutuntersuchungen, einschließlich eines vollständigen Blutbildes, Nierenfunktion und Elektrolyte und Leberfunktionstests, zusammen mit Sirolimus-Talspiegeln, die gemessen werden, um die nächste Dosis zu bestimmen. Ziel ist es, einen Steady State Bluttalspiegel von 3-7 ng/ml zu erreichen, der normalerweise in 3-5 Wochen erreicht wird. Placebo wird ebenfalls mit 2 Kapseln täglich begonnen. Alle Teilnehmer werden in den ersten 3-5 Wochen wöchentlichen Blutuntersuchungen unterzogen und die Placebo-Dosen werden nach dem Zufallsprinzip angepasst, um die Verblindung aufrechtzuerhalten. Alle Teilnehmer werden nach 2, 4 und 6 Monaten von einem Forschungsarzt untersucht.
Andere Namen:
Nach Einverständniserklärung werden die Teilnehmer einen bis zu achtwöchigen Screening-Zeitraum absolvieren, um Basisdaten zur Sicherstellung der Eignung bereitzustellen.
Während dieses Zeitraums werden die Teilnehmer Blutuntersuchungen sowie einer perkutanen oder endoskopischen ultraschallgesteuerten Leberbiopsie unterzogen, es sei denn, der Teilnehmer hat sich in den letzten 3 Monaten einer Leberbiopsie unterzogen. In diesem Fall wird die vorherige Leberbiopsieprobe für diese Studie verwendet.
Sie werden sich am Ende der Studie einer zweiten Leberbiopsie unterziehen, nachdem sie 6 Monate lang das Studienmedikament eingenommen haben, um nach histologischen Veränderungen in der Fibroseprogressionsrate unter Sirolimus im Vergleich zu Placebo zu suchen
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Anteil der Deaktivierung aktivierter HSCs vom Ausgangswert bis zu 6 Monaten
Zeitfenster: 6 Monate
|
Das primäre Ziel ist die Bestimmung des Anteils der Deaktivierung aktivierter HSCs durch Sirolimus im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung vom Ausgangswert bis zu 6 Monaten.
Dies wird anhand der Veränderung des Anteils der Expression von glattem Alpha-Muskel-Aktin (αSMA) in den Leberbiopsien zu Studienbeginn und nach 6 Monaten in der Sirolimus- und der Placebo-Gruppe gemessen.
Alpha-Actin der glatten Muskulatur ist ein Protein, das in fibrotischem Gewebe vorhanden ist.
Es wird während der histologischen Analyse gefärbt.
Das Vorliegen von alpha-Glattmuskel-Aktin wird als Anteil der Gewebeprobe angegeben, z. B. 60 % dieser Gewebeprobe positiv auf alpha-Glattmuskel-Aktin gefärbt.
Das Ansprechen auf die Behandlung ist definiert als eine Verringerung von αSMA um mindestens 50 % vom Ausgangswert bis 6 Monate, z. B. jetzt nur noch 30 % positiv.
Wie hoch der durchschnittliche Ausgangsanteil ist, lässt sich nicht sagen, da dieser von Patient zu Patient sehr unterschiedlich ist.
Wichtig ist die proportionale Veränderung.
|
6 Monate
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Änderung des histologischen Fibrosestadiums vom Ausgangswert bis 6 Monate
Zeitfenster: 6 Monate
|
Die Veränderung des histologischen Fibrosestadiums wird durch die Veränderung der Kollagenbündelmorphologie bestimmt (beschreibende Begriffe: Die Kollagenorientierung reicht von vollkommen zufällig bis vollkommen parallel.
Die Kollagenbündelpackung bezeichnet den durchschnittlichen Abstand zwischen den Zentren der Kollagenbündel.
Allgemein akzeptierte visuelle Muster, z.
perizelluläre Kollagenbündel, überbrückende Kollagenbündel usw. weisen auf die Schwere der Fibrose hin).
|
6 Monate
|
|
Änderung der multiparametrischen MRT-Maßnahmen von der Baseline bis zu 6 Monaten
Zeitfenster: 6 Monate
|
Veränderungen der Leberarchitektur werden anhand von Leber-T1/T2/T2*, Diffusion und Volumen sowie Nieren-T1 gemessen.
T1 und T2 beziehen sich auf die Relaxationszeiten, die beim Scannen von Gewebe als Intervall zwischen Pulssequenzen verwendet werden.
Die T1-Technik reguliert die Rate, mit der Protonen zu ihrer regulären Rotation zurückkehren, und T2 entscheidet über die Rate, mit der Protonen ein Gleichgewicht erreichen oder zu unterschiedlichen Zeiten arbeiten.
Das Erstellen von T1-gewichteten Bildern erfordert eine kurze Echozeit (TE) und Wiederholungszeiten (TR).
Diese beziehen sich auf die Dauer zwischen der Abgabe des Hochfrequenzimpulses und der Erfassung des Echosignals bzw. die gemessene Zeit zwischen Impulsfolgen, die auf einen Bereich angewendet werden.
Andererseits verwenden T2-gewichtete Bilder längere TE- und TR-Zeiten.
Eine längere TE-Zeit würde auf eine steifere Leber hinweisen.
|
6 Monate
|
|
die Sicherheit und Verträglichkeit von Sirolimus bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Lebererkrankung
Zeitfenster: 6 Monate
|
Sicherheit und Verträglichkeit werden während Klinikbesuchen und durch unerwünschte Ereignisse überwacht.
|
6 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 20GA057
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .