膠芽腫におけるグルタミン酸阻害剤 (GLUGLIO)

背景: 膠芽腫は、成人における最も一般的で最も悪性度の高い原発性悪性脳腫瘍です。 膠芽腫の臨床経過は、外科的切除とそれに続く化学放射線療法を含む集学的治療にもかかわらず、常に致命的です。 人口ベースの全生存期間の中央値は、わずか 12 か月の範囲です。 神経膠芽腫は、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸を大量に合成および分泌し、てんかん、神経細胞死、腫瘍の成長および浸潤を引き起こします。

理論的根拠: 他の状況で臨床承認を得たいくつかの脳浸透薬は、グルタミン酸の合成、分泌、およびシグナル伝達を阻害することができます。これには、(i) 重要なグルタミン酸合成酵素の分岐鎖アミノ酸の強力な阻害剤である抗てんかん薬のガバペンチンが含まれます。トランスアミナーゼ 1 (BCAT-1)、(ii) シスチン - グルタミン酸交換システム Xc を遮断することによってグルタミン酸分泌の強力な阻害剤である抗炎症薬スルファサラジン、および (iii) グルタミン酸を防ぐことができる認知増強剤メマンチンN-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA) タイプのグルタミン酸受容体をブロックすることにより、駆動されたカルシウム誘発性の神経細胞死と腫瘍細胞浸潤を抑制します。 神経膠芽腫におけるグルタミン酸の遍在性と多面的な機能は、組み合わせた抗グルタミン酸作動性治療アプローチの理論的根拠になります。 これらの薬物の忍容性が十分に立証されていることから、標準的な化学放射線療法と組み合わせた転用アプローチの実現可能性が支持されます。 これらの薬物の抗がん剤としての活性を調査することには、商業的な関心が限られています。

目的: 本明細書で提案する臨床試験の目的は、新たに診断された神経膠芽腫における標準的な化学放射線療法へのアドオンとしての併用抗グルタミン酸作動薬治療の忍容性と有効性を調査することです。 この試験は、後続の第 III 相拡大試験を正当化し、統計的に計画するために、3 種類の抗グルタミン酸作動薬治療レジメンの有効性を調査するように設計されています。

方法論: この無作為化第 Ib/II 相、並行群、非盲検、多施設試験は、新たに膠芽腫と診断された成人患者 120 人を対象に実施されます。 試験治療は、標準的な化学放射線療法と組み合わせて経口投与され、腫瘍が進行するまで続けられます。 試験デザインは、実験群における患者ごとの用量漸増アプローチを含みます。つまり、治験薬の用量は、事前に指定された最大用量レベルまで毎週増加し、いずれかの治験薬に起因する毒性が発生した場合は減少します。 主要評価項目は、6 か月時点での無増悪生存期間 (PFS-6) であり、intent-to-treat によって分析されます。 実験研究群の最初の 20 件のイベントの後、中間毒性分析を実施して、研究の中止と最大目標用量レベルの適応を評価します。 副次評価項目には、PFS 中央値と全生存期間 (OS) の推定値、12 か月時点の OS、無発作生存期間 (SFS)、および SFS-6 が含まれます。 二次的な目的には、神経病理学的診断の中央レビュー、Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) ワーキング グループ基準を利用した磁気共鳴画像スキャン (MRI) の中央応答評価、患者とその介護者の生活の質の決定、症状の負担が含まれます。 、認知機能、抗てんかん薬の使用、ステロイドの使用、およびメチロームおよび遺伝子パネル配列決定によって決定された分子膠芽腫サブタイプ間の転帰の探索的分析。