Inhibidores de glutamato en glioblastoma (GLUGLIO)

Antecedentes: El glioblastoma es el tumor cerebral maligno primario más común y más agresivo en adultos. El curso clínico del glioblastoma es invariablemente fatal a pesar de la terapia multimodal que comprende la resección quirúrgica seguida de quimiorradioterapia. La mediana de supervivencia general basada en la población está en el rango de solo 12 meses. Los glioblastomas sintetizan y secretan grandes cantidades del neurotransmisor excitatorio glutamato, lo que provoca epilepsia, muerte neuronal, crecimiento tumoral e invasión.

Justificación: varios medicamentos que penetran en el cerebro que han obtenido aprobación clínica en otros contextos pueden inhibir la síntesis, la secreción y la señalización del glutamato, incluido (i) el medicamento antiepiléptico gabapentina, que es un potente inhibidor del aminoácido de cadena ramificada de la enzima crítica de la síntesis de glutamato transaminasa 1 (BCAT-1), (ii) el fármaco antiinflamatorio sulfasalazina, que es un potente inhibidor de la secreción de glutamato al bloquear el sistema de intercambio de cistina-glutamato Xc, y (iii) el potenciador cognitivo memantina, que puede prevenir la secreción de glutamato. la muerte neuronal inducida por el calcio y la invasión de células tumorales mediante el bloqueo de los receptores de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). La omnipresencia y las funciones pleiotrópicas del glutamato en el glioblastoma justifican un enfoque terapéutico combinado antiglutamatérgico. La tolerabilidad bien documentada de estos fármacos respalda la viabilidad de un enfoque de reutilización en combinación con la quimiorradioterapia estándar. Existe un interés comercial limitado en explorar la actividad de estos fármacos como agentes anticancerígenos.

Objetivo: El objetivo del ensayo clínico propuesto en este documento es explorar la tolerabilidad y la eficacia del tratamiento antiglutamatérgico combinado como complemento de la quimiorradioterapia estándar en el glioblastoma recién diagnosticado. El ensayo está diseñado para explorar la eficacia de un régimen de tratamiento antiglutamatérgico triple para justificar y planificar estadísticamente un ensayo de expansión de fase III posterior.

Metodología: Este ensayo aleatorizado de fase Ib/II, de grupos paralelos, abierto y multicéntrico se llevará a cabo en 120 pacientes adultos con glioblastoma recién diagnosticado. Todos los tratamientos del estudio se administrarán por vía oral en combinación con quimiorradioterapia estándar y se continuarán hasta la progresión del tumor. El diseño del ensayo comprende un enfoque de escalada de dosis por paciente en el brazo experimental, es decir, las dosis de los fármacos del estudio se incrementarán semanalmente hasta los niveles de dosis máxima preespecificados y se reducirán si se producen toxicidades atribuidas a cualquiera de los fármacos del estudio. El criterio principal de valoración es la supervivencia libre de progresión a los 6 meses (PFS-6) y se analizará por intención de tratar. Después de los primeros 20 eventos en el brazo del estudio experimental, se realizará un análisis de toxicidad intermedio para evaluar la interrupción del estudio y las adaptaciones del nivel máximo de dosis objetivo. Los criterios de valoración secundarios incluyen estimaciones de la mediana de la SLP y la supervivencia general (SG), la SG a los 12 meses, la supervivencia sin convulsiones (SFS) y SFS-6. Los objetivos secundarios incluyen la revisión central de los diagnósticos neuropatológicos, la evaluación de la respuesta central en las exploraciones de imágenes por resonancia magnética (IRM) utilizando los criterios del grupo de trabajo Evaluación de la respuesta en neurooncología (RANO), la determinación de la calidad de vida de los pacientes y sus cuidadores, la carga de los síntomas , funcionamiento cognitivo, uso de fármacos antiepilépticos, uso de esteroides y análisis exploratorios del resultado entre los subtipos de glioblastoma molecular determinados por secuenciación de panel de genes y metiloma.