Glutamathæmmere i glioblastom (GLUGLIO)

Baggrund: Glioblastom er den mest almindelige og mest aggressive primære maligne hjernetumor hos voksne. Det kliniske forløb af glioblastom er uvægerligt fatalt på trods af multimodal terapi omfattende kirurgisk resektion efterfulgt af kemoradioterapi. Populationsbaseret median samlet overlevelse er i intervallet kun 12 måneder. Glioblastomer syntetiserer og udskiller store mængder af den excitatoriske neurotransmitter glutamat, der driver epilepsi, neuronal død, tumorvækst og invasion.

Begrundelse: Adskillige hjernegennemtrængende lægemidler, der har opnået klinisk godkendelse i andre sammenhænge, ​​kan hæmme glutamatsyntese, sekretion og signalering, herunder (i) det antiepileptiske lægemiddel gabapentin, som er en potent hæmmer af det kritiske glutamatsynteseenzym forgrenet aminosyre transaminase 1 (BCAT-1), (ii) det anti-inflammatoriske lægemiddel sulfasalazin, som er en potent hæmmer af glutamatudskillelse ved at blokere cystin-glutamat-byttersystemet Xc, og (iii) den kognitive forstærker memantin, som kan forhindre glutamat- drevet, calcium-induceret neuronal død og tumorcelleinvasion ved at blokere N-methyl-D-aspartat (NMDA) type glutamatreceptorer. De allestedsnærværende og pleiotrope funktioner af glutamat i glioblastom giver begrundelse for en kombineret anti-glutamatergisk terapeutisk tilgang. Den veldokumenterede tolerabilitet af disse lægemidler understøtter gennemførligheden af ​​en genbrugsmetode i kombination med standard kemoradioterapi. Der er begrænset kommerciel interesse i at udforske disse lægemidlers aktivitet som anti-cancermidler.

Formål: Formålet med det heri foreslåede kliniske forsøg er at udforske tolerabiliteten og effektiviteten af ​​kombineret anti-glutamatergisk behandling som et supplement til standard kemoradioterapi ved nydiagnosticeret glioblastom. Forsøget er designet til at undersøge effektiviteten af ​​et tredobbelt anti-glutamatergisk behandlingsregime for at retfærdiggøre og statistisk planlægge et efterfølgende fase III ekspansionsforsøg.

Metode: Dette randomiserede fase Ib/II, parallelgruppe, åbne multicenterforsøg vil blive udført på 120 voksne patienter med nyligt diagnosticeret glioblastom. Enhver undersøgelsesbehandling vil blive administreret oralt i kombination med standard kemoradioterapi og fortsættes indtil tumorprogression. Forsøgsdesignet omfatter en dosis-eskaleringstilgang pr. patient i den eksperimentelle arm, dvs. doser af undersøgelseslægemidlerne vil blive øget ugentligt til forudspecificerede maksimale dosisniveauer og vil blive reduceret, hvis der opstår toksiciteter, der tilskrives et af undersøgelseslægemidlerne. Det primære endepunkt er progressionsfri overlevelse efter 6 måneder (PFS-6) og vil blive analyseret ved intention-to-treat. Efter de første 20 hændelser i den eksperimentelle undersøgelsesarm vil der blive udført en midlertidig toksicitetsanalyse for at evaluere afbrydelse af undersøgelsen og tilpasning af maksimalt måldosisniveau. Sekundære endepunkter inkluderer estimater af median PFS og samlet overlevelse (OS), OS efter 12 måneder, anfaldsfri overlevelse (SFS) og SFS-6. Sekundære mål omfatter den centrale gennemgang af neuropatologiske diagnoser, central responsvurdering på magnetisk resonansbilledscanning (MRI) ved brug af Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) arbejdsgruppekriterier, bestemmelse af livskvalitet for patienter og deres plejere, symptombyrde , kognitiv funktion, anti-epileptisk stofbrug, steroidbrug og eksplorative analyser af udfald blandt molekylære glioblastom subtyper bestemt ved methylom og genpanel sekventering.