Glutamathemmere i glioblastom (GLUGLIO)

Bakgrunn: Glioblastom er den vanligste og mest aggressive primære maligne hjernesvulsten hos voksne. Det kliniske forløpet av glioblastom er alltid dødelig til tross for multimodal terapi som omfatter kirurgisk reseksjon etterfulgt av kjemoradioterapi. Populasjonsbasert median total overlevelse er i området bare 12 måneder. Glioblastomer syntetiserer og skiller ut store mengder av den eksitatoriske nevrotransmitteren glutamat, som driver epilepsi, nevronal død, tumorvekst og invasjon.

Begrunnelse: Flere hjernepenetrerende legemidler som har fått klinisk godkjenning i andre sammenhenger kan hemme glutamatsyntese, sekresjon og signalering, inkludert (i) det antiepileptiske legemidlet gabapentin, som er en potent hemmer av det kritiske glutamatsynteseenzymet forgrenet aminosyre transaminase 1 (BCAT-1), (ii) det antiinflammatoriske legemidlet sulfasalazin, som er en potent hemmer av glutamatsekresjon ved å blokkere cystin-glutamat-vekslersystemet Xc, og (iii) den kognitive forsterkeren memantin, som kan forhindre glutamat- drevet, kalsiumindusert nevronal død og tumorcelleinvasjon ved å blokkere N-metyl-D-aspartat (NMDA) type glutamatreseptorer. Allestedsnærvær og pleiotrope funksjoner av glutamat i glioblastom gir begrunnelse for en kombinert anti-glutamatergisk terapeutisk tilnærming. Den veldokumenterte tolerabiliteten til disse legemidlene støtter gjennomførbarheten av en gjenbrukstilnærming i kombinasjon med standard kjemoradioterapi. Det er begrenset kommersiell interesse for å utforske aktiviteten til disse legemidlene som anti-kreftmidler.

Mål: Målet med den her foreslåtte kliniske studien er å utforske tolerabiliteten og effekten av kombinert anti-glutamatergisk behandling som et tillegg til standard kjemoradioterapi ved nylig diagnostisert glioblastom. Studien er designet for å utforske effekten av et trippel anti-glutamatergisk behandlingsregime for å rettferdiggjøre og statistisk planlegge en påfølgende fase III utvidelsesstudie.

Metodikk: Denne randomiserte fase Ib/II, parallellgruppe, åpen, multisenterstudie vil bli utført på 120 voksne pasienter med nylig diagnostisert glioblastom. Eventuelle studiebehandlinger vil bli administrert oralt i kombinasjon med standard kjemoradioterapi og vil fortsette til tumorprogresjon. Utprøvingsdesignet omfatter en doseeskaleringstilnærming per pasient i den eksperimentelle armen, det vil si at doser av studiemedikamentene økes ukentlig til forhåndsspesifiserte maksimale dosenivåer og vil reduseres dersom toksisiteter som tilskrives et av studiemedikamentene oppstår. Det primære endepunktet er progresjonsfri overlevelse ved 6 måneder (PFS-6) og vil bli analysert etter intent-to-treat. Etter de første 20 hendelsene i den eksperimentelle studiearmen, vil en midlertidig toksisitetsanalyse bli utført for å evaluere seponering av studien og tilpasninger av maksimalt måldosenivå. Sekundære endepunkter inkluderer estimater av median PFS og total overlevelse (OS), OS ved 12 måneder, anfallsfri overlevelse (SFS) og SFS-6. Sekundære mål inkluderer sentral gjennomgang av nevropatologiske diagnoser, sentral responsvurdering på magnetisk resonansavbildningsskanning (MRI) ved bruk av Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) arbeidsgruppekriterier, bestemmelse av livskvaliteten til pasienter og deres omsorgspersoner, symptombyrde , kognitiv funksjon, anti-epileptisk medikamentbruk, steroidbruk og utforskende analyser av utfall blant molekylære glioblastomsubtyper bestemt av metylom- og genpanelsekvensering.