Glutamát inhibitorok glioblasztómában (GLUGLIO)

Háttér: A glioblasztóma a leggyakoribb és legagresszívabb elsődleges rosszindulatú agydaganat felnőtteknél. A glioblasztóma klinikai lefolyása mindig végzetes annak ellenére, hogy a multimodális terápia sebészi reszekciót, majd kemoradioterápiát tartalmaz. A népesség alapú átlagos túlélési idő mindössze 12 hónap. A glioblasztómák nagy mennyiségben szintetizálják és választják ki a serkentő neurotranszmitter glutamátot, ami epilepsziát, neuronhalált, daganatnövekedést és inváziót okoz.

Indoklás: Számos, más összefüggésben klinikai jóváhagyást kapott agybehatoló gyógyszer gátolhatja a glutamát szintézist, szekréciót és jelátvitelt, beleértve (i) a gabapentin epilepsziás gyógyszert, amely a kritikus glutamátszintézis enzim elágazó láncú aminosavának erős inhibitora. transzamináz 1 (BCAT-1), (ii) a gyulladáscsökkentő gyógyszer, a szulfaszalazin, amely a cisztin-glutamát cserélő rendszer Xc blokkolásával hatékonyan gátolja a glutamát szekréciót, és (iii) a kognitív képességet fokozó memantin, amely megakadályozhatja a glutamát- Az N-metil-D-aszpartát (NMDA) típusú glutamát receptorok blokkolása által vezérelt, kalcium által kiváltott neuronhalál és tumorsejtek inváziója. A glutamát mindenütt jelenléte és pleiotróp funkciói glioblasztómában indokolttá teszik a kombinált anti-glutamáterg terápiás megközelítést. Ezeknek a gyógyszereknek a jól dokumentált tolerálhatósága alátámasztja a standard kemoradioterápiával kombinált újracélú megközelítés megvalósíthatóságát. Korlátozott kereskedelmi érdeklődés mutatkozik ezen gyógyszerek rákellenes hatásának feltárása iránt.

Cél: Az itt javasolt klinikai vizsgálat célja az újonnan diagnosztizált glioblasztómában a standard kemoradioterápia kiegészítéseként alkalmazott kombinált antiglutamáterg kezelés tolerálhatóságának és hatékonyságának feltárása. A kísérlet célja egy háromszoros anti-glutamáterg kezelési rend hatékonyságának feltárása, amely igazolja és statisztikailag megtervezi a következő III. fázisú expanziós kísérletet.

Módszertan: Ezt a randomizált Ib/II. fázisú, párhuzamos csoportos, nyílt, multicentrikus vizsgálatot 120, újonnan diagnosztizált glioblasztómában szenvedő felnőtt beteg bevonásával végzik. Bármely vizsgálati kezelést orálisan adnak be standard kemoradioterápiával kombinálva, és a tumor progressziójáig folytatják. A vizsgálati terv a kísérleti ágban betegenkénti dózis-eszkalációs megközelítést tartalmaz, azaz a vizsgált gyógyszerek dózisait hetente emelik az előre meghatározott maximális dózisszintekre, és csökkentik, ha bármelyik vizsgálati gyógyszernek tulajdonítható toxicitás jelentkezik. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés 6 hónapon belül (PFS-6), amelyet a kezelés szándéka alapján elemeznek. A kísérleti vizsgálati ág első 20 eseményét követően időközi toxicitási elemzést kell végezni a vizsgálat leállításának és a maximális céldózisszint módosításának értékelésére. A másodlagos végpontok közé tartozik a medián PFS és a teljes túlélés (OS), a 12 hónapos OS, a rohammentes túlélés (SFS) és az SFS-6 becslése. A másodlagos célok közé tartozik a neuropatológiai diagnózisok központi áttekintése, a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) központi válaszértékelése a Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) munkacsoport kritériumainak felhasználásával, a betegek és gondozóik életminőségének meghatározása, a tünetterhelés. , kognitív működés, epilepszia elleni gyógyszerhasználat, szteroidhasználat és a molekuláris glioblasztóma altípusok kimenetelének feltáró elemzése, amelyet metilóm és génpanel szekvenálás határoz meg.