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Inhibiteurs du glutamate dans le glioblastome (GLUGLIO)

8 mai 2024 mis à jour par: University of Zurich

Un essai de phase Ib/II, randomisé, ouvert, sur la réorientation des médicaments portant sur les inhibiteurs de la signalisation du glutamate en association avec la chimioradiothérapie chez des patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué

L'objectif de cet essai clinique de phase Ib/II randomisé 1:1, multicentrique et ouvert est d'explorer l'efficacité de l'ajout des médicaments anti-glutamatergiques gabapentine, sulfasalazine et mémantine à la chimioradiothérapie standard avec témozolomide par rapport à chimioradiothérapie seule chez les patients atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Contexte : Le glioblastome est la tumeur cérébrale maligne primaire la plus courante et la plus agressive chez l'adulte. L'évolution clinique du glioblastome est invariablement mortelle malgré un traitement multimodal comprenant une résection chirurgicale suivie d'une chimioradiothérapie. La survie globale médiane basée sur la population est de l'ordre de 12 mois seulement. Les glioblastomes synthétisent et sécrètent de grandes quantités de glutamate, un neurotransmetteur excitateur, entraînant l'épilepsie, la mort neuronale, la croissance tumorale et l'invasion.

Justification : Plusieurs médicaments pénétrant dans le cerveau qui ont obtenu une approbation clinique dans d'autres contextes peuvent inhiber la synthèse, la sécrétion et la signalisation du glutamate, y compris (i) le médicament antiépileptique gabapentine, qui est un puissant inhibiteur de l'acide aminé à chaîne ramifiée de l'enzyme critique de synthèse du glutamate transaminase 1 (BCAT-1), (ii) l'anti-inflammatoire sulfasalazine, qui est un puissant inhibiteur de la sécrétion de glutamate en bloquant le système d'échange cystine-glutamate Xc, et (iii) l'amplificateur cognitif mémantine, qui peut empêcher le glutamate- la mort neuronale induite par le calcium et l'invasion des cellules tumorales en bloquant les récepteurs du glutamate de type N-méthyl-D-aspartate (NMDA). L'omniprésence et les fonctions pléiotropes du glutamate dans le glioblastome justifient une approche thérapeutique anti-glutamatergique combinée. La tolérabilité bien documentée de ces médicaments soutient la faisabilité d'une approche de réorientation en combinaison avec la chimioradiothérapie standard. Il existe un intérêt commercial limité à explorer l'activité de ces médicaments en tant qu'agents anticancéreux.

Objectif : L'objectif de l'essai clinique proposé ici est d'explorer la tolérabilité et l'efficacité d'un traitement anti-glutamatergique combiné en complément de la chimioradiothérapie standard dans le glioblastome nouvellement diagnostiqué. L'essai est conçu pour explorer l'efficacité d'un régime de traitement triple anti-glutamatergique pour justifier et planifier statistiquement un essai d'expansion de phase III ultérieur.

Méthodologie : Cet essai randomisé de phase Ib/II, en groupes parallèles, ouvert et multicentrique sera mené chez 120 patients adultes atteints d'un glioblastome nouvellement diagnostiqué. Tous les traitements à l'étude seront administrés par voie orale en association avec une chimioradiothérapie standard et seront poursuivis jusqu'à progression tumorale. La conception de l'essai comprend une approche d'escalade de dose par patient dans le bras expérimental, c'est-à-dire que les doses des médicaments à l'étude seront augmentées chaque semaine jusqu'à des niveaux de dose maximaux prédéfinis et seront réduites si des toxicités attribuées à l'un ou l'autre des médicaments à l'étude se produisent. Le critère principal est la survie sans progression à 6 mois (PFS-6) et sera analysé en intention de traiter. Après les 20 premiers événements dans le bras de l'étude expérimentale, une analyse de toxicité intermédiaire sera effectuée pour évaluer l'arrêt de l'étude et les adaptations de la dose cible maximale. Les critères d'évaluation secondaires comprennent les estimations de la SSP médiane et de la survie globale (OS), de la SG à 12 mois, de la survie sans crise (SFS) et de la SFS-6. Les objectifs secondaires comprennent l'examen central des diagnostics neuropathologiques, l'évaluation centrale de la réponse sur les scanners d'imagerie par résonance magnétique (IRM) en utilisant les critères du groupe de travail d'évaluation de la réponse en neuro-oncologie (RANO), la détermination de la qualité de vie des patients et de leurs soignants, le fardeau des symptômes , fonctionnement cognitif, utilisation de médicaments antiépileptiques, utilisation de stéroïdes et analyses exploratoires des résultats parmi les sous-types moléculaires de glioblastome déterminés par séquençage du méthylome et du panel de gènes.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

120

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Suisse
    • Zurich
      • Zürich, Zurich, Suisse, 8090
        • Recrutement
        • University Hospital Zurich
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration

  • Diagnostic : Glioblastome supratentoriel nouvellement diagnostiqué selon la classification 2021 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) des tumeurs du système nerveux central
  • Consentement éclairé signé
  • Âge >18 ans
  • Éligible à la chimioradiothérapie standard avec témozolomide (TMZ/RT->TMZ, schéma RT hypofractionné non autorisé)
  • KPS 70 ou plus
  • Capacité à juger selon l'estimation de l'enquêteur local (au moins orientée vers le temps, le lieu et la situation)
  • Tissu inclus en paraffine pour l'examen central de la pathologie
  • Fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate

Critère d'exclusion

  • Prévu pour radiothérapie hypofractionnée
  • Femmes enceintes ou allaitantes,
  • Intention de devenir enceinte au cours de l'étude ou intention d'avoir un enfant,
  • Absence de contraception sûre, définie comme : participantes en âge de procréer, n'utilisant pas et ne souhaitant pas continuer à utiliser une méthode de contraception médicalement fiable pendant toute la durée de l'étude, telle que des contraceptifs oraux, injectables ou implantables, ou des dispositifs contraceptifs intra-utérins, ou qui n'utilisent aucune autre méthode considérée comme suffisamment fiable par l'investigateur dans des cas individuels. Les participantes qui sont stérilisées chirurgicalement/hystérectomisées ou post-ménopausées depuis plus de 2 ans ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer.
  • Autres états pathologiques concomitants cliniquement significatifs (par exemple, insuffisance rénale, dysfonctionnement hépatique, maladie cardiovasculaire),
  • Non-conformité connue ou suspectée, abus de drogue ou d'alcool,
  • Incapacité à suivre les procédures de l'étude, par ex. en raison de problèmes de langage, de troubles psychologiques, de démence, etc. du participant,
  • Participation à une autre étude avec un médicament expérimental dans les 30 jours précédant et pendant la présente étude,
  • Inscription antérieure à l'étude en cours,
  • Etre enquêteur, les membres de sa famille, ses salariés et autres personnes à charge,
  • Toute radiothérapie antérieure du cerveau ou radiothérapie avec chevauchement potentiel des champs d'irradiation,
  • Tumeur maligne active pouvant interférer avec le traitement de l'étude,
  • ECG anormal avec QTc > 450 ms,
  • Contre-indication à l'IRM rehaussée au Gadolinium,
  • Réactions antérieures d'intolérance à l'un des médicaments à l'étude,
  • Réactions d'intolérance aux sulfamides ou aux salicylates,
  • Porphyrie aiguë intermittente,
  • Déficit connu en glucose-6-phosphate déshydrogénase,
  • Traitement concomitant avec la digoxine, la ciclosporine, le méthotrexate,
  • Antécédents de dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou acidose tubulaire rénale.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Norme de soins
Radiothérapie 30 x 2 Gy avec témozolomide concomitant suivi d'un témozolomide d'entretien
Médicament: Témozolomide
En concomitance avec la radiothérapie à 75 mg/m2 par jour suivie d'un entretien de 150 à 200 mg/m2 pendant 5/28 jours
Radiation: Radiothérapie
30 x 2 Gy ont impliqué une radiothérapie de terrain avec témozolomide concomitant
Expérimental: Norme de soins plus inhibiteurs de la signalisation du glutamate
Radiothérapie 30 x 2 Gy avec témozolomide concomitant suivi de témozolomide d'entretien plus gabapentine, sulfasalazine et mémantine quotidiennes combinées
Médicament: Témozolomide
En concomitance avec la radiothérapie à 75 mg/m2 par jour suivie d'un entretien de 150 à 200 mg/m2 pendant 5/28 jours
Radiation: Radiothérapie
30 x 2 Gy ont impliqué une radiothérapie de terrain avec témozolomide concomitant
Médicament: Gabapentine
Augmentations de dose hebdomadaires sur 4 semaines de 3 x 300 mg par jour jusqu'à 3 x 1200 mg
Médicament: Sulfasalazine
Augmentations de dose hebdomadaires sur 3 semaines de 3 x 500 mg par jour jusqu'à 3 x 1500 mg
Médicament: Mémantine
Augmentations de dose hebdomadaires sur 4 semaines de 1 x 5-20 mg par jour

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
PFS-6
Délai: 6 mois
survie sans progression à 6 mois
6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
PSF
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
survie sans progression
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
SE
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
la survie globale
De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
OS-12
Délai: 12 mois
survie globale à 12 mois
12 mois
SFS
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première crise documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Survie sans crise
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première crise documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
SFS-6
Délai: 6 mois
Survie sans crise à 6 mois
6 mois
Qualité de vie
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer Questionnaire sur la qualité de vie C30 et module de tumeur cérébrale BN20 (EORTC QLQ-C30/BN20)
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Fardeau des symptômes
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Questionnaire MD Anderson Symptom Inventory Brain Tumor (MDASI-BT), échelle d'évaluation neurologique en neuro-oncologie (NANO)
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Qualité de vie d'un aidant naturel
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Questionnaire CareGiver Oncology Quality of Life (CarGO-QOL)
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Fonctionnement cognitif
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Test d'évaluation cognitive de Montréal (MoCA)
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
tel que défini par RANO
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Taux de glutamate tumoral
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
déterminé par spectroscopie IRM
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Conditions générales
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
État des performances de Karnofsky (KPS)
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Utilisation de médicaments anticonvulsivants et utilisation de stéroïdes
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Documentation du nom du médicament, de la dose, de la fréquence et de la durée de la prise
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Analyses de survie des sous-groupes
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée, ou du décès quelle qu'en soit la cause, quelle que soit la première occurrence, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
SSP comparée entre les sous-groupes séparés par des paramètres de base, notamment l'âge, l'étendue de la résection, le KPS, l'état de méthylation du promoteur MGMT, l'apport de stéroïdes, la présence ou l'absence de crises, les volumes tumoraux, les niveaux de glutamate déterminés par spectroscopie RM et les sous-types moléculaires
De la date de randomisation jusqu'à la date de la première progression tumorale documentée, ou du décès quelle qu'en soit la cause, quelle que soit la première occurrence, évaluée pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
Analyses de survie des sous-groupes
Délai: De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois
SG comparée entre les sous-groupes séparés par des paramètres de base, y compris l'âge, l'étendue de la résection, le KPS, l'état de méthylation du promoteur MGMT, l'apport de stéroïdes, la présence ou l'absence de crises, les volumes tumoraux, les niveaux de glutamate déterminés par spectroscopie RM et les sous-types moléculaires
De la date de randomisation jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause, évalué pendant au moins 6 mois et jusqu'à 42 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

University of Zurich

Collaborateurs

Swiss National Science Foundation

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Hans-Georg Wirsching, MD, University Hospital and University of Zurich

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 janvier 2023

Achèvement primaire (Estimé)

1 juin 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 décembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

7 décembre 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

15 décembre 2022

Première publication (Réel)

23 décembre 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 mai 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 mai 2024

Dernière vérification

1 mai 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2022-01877

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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