Inibitori del glutammato nel glioblastoma (GLUGLIO)

Sfondo: Il glioblastoma è il tumore cerebrale maligno primario più comune e più aggressivo negli adulti. Il decorso clinico del glioblastoma è invariabilmente fatale nonostante la terapia multimodale comprendente resezione chirurgica seguita da chemioradioterapia. La sopravvivenza globale mediana basata sulla popolazione è di soli 12 mesi. I glioblastomi sintetizzano e secernono grandi quantità del neurotrasmettitore eccitatorio glutammato, guidando l'epilessia, la morte neuronale, la crescita tumorale e l'invasione.

Razionale: diversi farmaci penetranti nel cervello che hanno ottenuto l'approvazione clinica in altri contesti possono inibire la sintesi, la secrezione e la segnalazione del glutammato, incluso (i) il farmaco antiepilettico gabapentin, che è un potente inibitore dell'enzima critico di sintesi del glutammato amminoacido a catena ramificata transaminasi 1 (BCAT-1), (ii) il farmaco antinfiammatorio sulfasalazina, che è un potente inibitore della secrezione di glutammato bloccando il sistema di scambio di cistina-glutammato Xc, e (iii) il potenziatore cognitivo memantina, che può prevenire il glutammato- morte neuronale indotta dal calcio e invasione delle cellule tumorali bloccando i recettori del glutammato di tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). L'onnipresenza e le funzioni pleiotropiche del glutammato nel glioblastoma prestano il razionale per un approccio terapeutico combinato anti-glutamatergico. La tollerabilità ben documentata di questi farmaci supporta la fattibilità di un approccio di riproposizione in combinazione con la chemioradioterapia standard. L'interesse commerciale nell'esplorazione dell'attività di questi farmaci come agenti antitumorali è limitato.

Obiettivo: Lo scopo dello studio clinico qui proposto è quello di esplorare la tollerabilità e l'efficacia del trattamento anti-glutamatergico combinato come aggiunta alla chemioradioterapia standard nel glioblastoma di nuova diagnosi. Lo studio è progettato per esplorare l'efficacia di un triplo regime di trattamento anti-glutammatergico per giustificare e pianificare statisticamente un successivo studio di espansione di fase III.

Metodologia: Questo studio randomizzato di fase Ib/II, a gruppi paralleli, in aperto, multicentrico sarà condotto su 120 pazienti adulti con glioblastoma di nuova diagnosi. Eventuali trattamenti in studio saranno somministrati per via orale in combinazione con la chemioradioterapia standard e continueranno fino alla progressione del tumore. Il disegno dello studio comprende un approccio di aumento della dose per paziente nel braccio sperimentale, ovvero le dosi dei farmaci in studio verranno aumentate settimanalmente a livelli di dose massimi pre-specificati e saranno ridotte se si verificano tossicità attribuite a uno dei due farmaci in studio. L'endpoint primario è la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (PFS-6) e sarà analizzato mediante intent-to-treat. Dopo i primi 20 eventi nel braccio dello studio sperimentale, verrà eseguita un'analisi di tossicità ad interim per valutare l'interruzione dello studio e gli adattamenti del livello massimo di dose target. Gli endpoint secondari includono le stime della PFS mediana e della sopravvivenza globale (OS), OS a 12 mesi, sopravvivenza libera da crisi (SFS) e SFS-6. Gli obiettivi secondari includono la revisione centrale delle diagnosi neuropatologiche, la valutazione centrale della risposta alle scansioni di risonanza magnetica (MRI) utilizzando i criteri del gruppo di lavoro Valutazione della risposta in neuro-oncologia (RANO), la determinazione della qualità della vita dei pazienti e dei loro caregiver, il carico dei sintomi , funzionamento cognitivo, uso di farmaci antiepilettici, uso di steroidi e analisi esplorative dell'esito tra i sottotipi molecolari di glioblastoma determinati dal sequenziamento del pannello genetico e del metiloma.