Glutamaatremmers bij glioblastoom (GLUGLIO)

Achtergrond: Glioblastoom is de meest voorkomende en meest agressieve primaire kwaadaardige hersentumor bij volwassenen. Het klinische beloop van glioblastoom is onveranderlijk fataal ondanks multimodale therapie bestaande uit chirurgische resectie gevolgd door chemoradiotherapie. Populatie-gebaseerde mediane totale overleving ligt in het bereik van slechts 12 maanden. Glioblastomen synthetiseren en scheiden grote hoeveelheden van de prikkelende neurotransmitter glutamaat af, wat epilepsie, neuronale dood, tumorgroei en invasie veroorzaakt.

Achtergrond: verschillende hersendoordringende medicijnen die in andere contexten klinische goedkeuring hebben verkregen, kunnen de glutamaatsynthese, secretie en signalering remmen, waaronder (i) het anti-epileptische medicijn gabapentine, dat een krachtige remmer is van het kritische glutamaatsynthese-enzym vertakte keten aminozuur transaminase 1 (BCAT-1), (ii) het ontstekingsremmende medicijn sulfasalazine, dat een krachtige remmer is van glutamaatsecretie door het cystine-glutamaatuitwisselingssysteem Xc te blokkeren, en (iii) de cognitieve versterker memantine, die glutamaat kan voorkomen. aangedreven, calcium-geïnduceerde neuronale dood en tumorcelinvasie door het blokkeren van N-methyl-D-aspartaat (NMDA) type glutamaatreceptoren. De alomtegenwoordige en pleiotrope functies van glutamaat bij glioblastoom geven aanleiding tot een gecombineerde anti-glutamaterge therapeutische benadering. De goed gedocumenteerde verdraagbaarheid van deze medicijnen ondersteunt de haalbaarheid van een herbestemmingsbenadering in combinatie met standaard chemoradiotherapie. Er is beperkte commerciële belangstelling voor het onderzoeken van de activiteit van deze geneesmiddelen als middelen tegen kanker.

Doel: Het doel van de hierin voorgestelde klinische studie is het onderzoeken van de verdraagbaarheid en werkzaamheid van gecombineerde anti-glutamaterge behandeling als aanvulling op standaard chemoradiotherapie bij nieuw gediagnosticeerd glioblastoom. De proef is opgezet om de werkzaamheid te onderzoeken van een drievoudig anti-glutamaterge behandelingsregime om een ​​volgende fase III-expansiestudie te rechtvaardigen en statistisch te plannen.

Methodologie: Deze gerandomiseerde fase Ib/II, open-label, multicenter studie met parallelle groepen zal worden uitgevoerd bij 120 volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerd glioblastoom. Alle studiebehandelingen zullen oraal worden toegediend in combinatie met standaard chemoradiotherapie en zullen worden voortgezet tot tumorprogressie. De onderzoeksopzet omvat een dosisescalatiebenadering per patiënt in de experimentele arm, d.w.z. de doses van de onderzoeksgeneesmiddelen zullen wekelijks worden verhoogd tot vooraf gespecificeerde maximale dosisniveaus en zullen worden verlaagd als er toxiciteit optreedt die wordt toegeschreven aan een van de onderzoeksgeneesmiddelen. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving na 6 maanden (PFS-6) en zal worden geanalyseerd door intent-to-treat. Na de eerste 20 voorvallen in de experimentele onderzoeksarm zal een tussentijdse toxiciteitsanalyse worden uitgevoerd om het stopzetten van de studie en de maximale doeldosisaanpassingen te evalueren. Secundaire eindpunten omvatten schattingen van mediane PFS en totale overleving (OS), OS na 12 maanden, aanvalsvrije overleving (SFS) en SFS-6. Secundaire doelstellingen zijn onder meer de centrale beoordeling van neuropathologische diagnoses, centrale responsbeoordeling op magnetische resonantiebeeldvormingsscans (MRI) met behulp van de criteria van de werkgroep Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO), bepaling van de kwaliteit van leven van patiënten en hun zorgverleners, symptoomlast , cognitief functioneren, gebruik van anti-epileptica, gebruik van steroïden en verkennende analyses van de uitkomst van moleculaire glioblastoma-subtypen bepaald door methylome en genpanelsequencing.