Glutamaatti-inhibiittorit glioblastoomassa (GLUGLIO)

Tausta: Glioblastooma on yleisin ja aggressiivisin primaarinen pahanlaatuinen aivokasvain aikuisilla. Glioblastooman kliininen kulku on aina kuolemaan johtava huolimatta multimodaalisesta hoidosta, joka käsittää kirurgisen resektion ja sen jälkeen kemoradioterapian. Väestöperusteinen mediaani kokonaiseloonjäämisaika on vain 12 kuukauden alueella. Glioblastoomat syntetisoivat ja erittävät suuria määriä kiihottavaa välittäjäainetta glutamaattia, mikä aiheuttaa epilepsiaa, hermosolujen kuolemaa, kasvaimen kasvua ja invaasiota.

Perustelut: Useat aivoihin läpäisevät lääkkeet, jotka ovat saaneet kliinisen hyväksynnän muissa yhteyksissä, voivat estää glutamaatin synteesiä, eritystä ja signalointia, mukaan lukien (i) epileptinen lääke gabapentiini, joka on voimakas kriittisen glutamaattisynteesientsyymin haaraketjuisen aminohapon estäjä. transaminaasi 1 (BCAT-1), (ii) tulehduskipulääke sulfasalatsiini, joka on voimakas glutamaatin erittymisen estäjä estämällä kystiini-glutamaatin vaihtojärjestelmän Xc, ja (iii) kognitiivista tehostaja memantiini, joka voi estää glutamaatin erittymistä. kalsiumin aiheuttamaa hermosolujen kuolemaa ja kasvainsolujen tunkeutumista estämällä N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -tyyppisiä glutamaattireseptoreita. Glutamaatin kaikkialla läsnäolo ja pleiotrooppiset toiminnot glioblastoomassa antavat perusteita yhdistetylle anti-glutamatergiselle terapeuttiselle lähestymistavalle. Näiden lääkkeiden hyvin dokumentoitu siedettävyys tukee uudelleenkäyttötavan toteutettavuutta yhdessä tavanomaisen kemoterapian kanssa. Kaupallinen kiinnostus näiden lääkkeiden aktiivisuuden tutkimiseen syövän vastaisina aineina on rajallista.

Tavoite: Tässä ehdotetun kliinisen tutkimuksen tavoitteena on tutkia yhdistetyn glutamaattien vastaisen hoidon siedettävyyttä ja tehokkuutta vastadiagnoosoidun glioblastooman tavanomaisen kemoradioterapian lisänä. Koe on suunniteltu tutkimaan kolminkertaisen antiglutamatergisen hoito-ohjelman tehokkuutta, jotta voidaan perustella ja suunnitella tilastollisesti seuraava vaiheen III laajennuskoe.

Metodologia: Tämä satunnaistettu vaihe Ib/II, rinnakkaisryhmä, avoin, monikeskustutkimus suoritetaan 120 aikuispotilaalla, joilla on äskettäin diagnosoitu glioblastooma. Kaikki tutkimushoidot annetaan suun kautta yhdessä tavanomaisen kemoradioterapian kanssa ja niitä jatketaan kasvaimen etenemiseen asti. Tutkimussuunnitelma käsittää potilaskohtaisen annoskorotusmenetelmän koehaarassa, eli tutkimuslääkkeiden annoksia nostetaan viikoittain ennalta määritettyihin enimmäisannostasoihin ja niitä pienennetään, jos jompaankumpaan tutkimuslääkkeeseen liittyvää toksisuutta ilmenee. Ensisijainen päätetapahtuma on etenemisvapaa eloonjääminen 6 kuukauden kohdalla (PFS-6), ja se analysoidaan hoidon aikomuksen mukaan. Ensimmäisen 20 tapahtuman jälkeen kokeellisessa tutkimusryhmässä suoritetaan väliaikainen toksisuusanalyysi tutkimuksen keskeyttämisen ja enimmäistavoiteannoksen mukauttamisen arvioimiseksi. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat arviot mediaaniin PFS:stä ja kokonaiseloonjäämisestä (OS), OS 12 kuukauden kohdalla, kohtaukseton eloonjääminen (SFS) ja SFS-6. Toissijaisia ​​tavoitteita ovat neuropatologisten diagnoosien keskitetty tarkastelu, keskitetyn vasteen arviointi magneettikuvauksissa (MRI) Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) -työryhmän kriteereillä, potilaiden ja heidän hoitajiensa elämänlaadun määrittäminen, oireiden taakka. , kognitiivinen toiminta, epilepsialääkkeiden käyttö, steroidien käyttö ja tutkimustulosten analyysit molekyyliglioblastoomaalatyypeistä, jotka on määritetty metylomi- ja geenipaneelisekvensoinnilla.