Inibidores de Glutamato em Glioblastoma (GLUGLIO)

Introdução: Glioblastoma é o tumor cerebral maligno primário mais comum e mais agressivo em adultos. O curso clínico do glioblastoma é invariavelmente fatal, apesar da terapia multimodal compreendendo ressecção cirúrgica seguida de quimiorradioterapia. A sobrevida global mediana baseada na população está na faixa de apenas 12 meses. Os glioblastomas sintetizam e secretam grandes quantidades do neurotransmissor excitatório glutamato, levando à epilepsia, morte neuronal, crescimento tumoral e invasão.

Justificativa: Vários medicamentos de penetração cerebral que obtiveram aprovação clínica em outros contextos podem inibir a síntese, secreção e sinalização de glutamato, incluindo (i) o medicamento antiepiléptico gabapentina, que é um potente inibidor do aminoácido de cadeia ramificada da enzima crítica de síntese de glutamato transaminase 1 (BCAT-1), (ii) o anti-inflamatório sulfassalazina, que é um potente inibidor da secreção de glutamato por bloquear o sistema de troca de cistina-glutamato Xc, e (iii) o intensificador cognitivo memantina, que pode prevenir morte neuronal induzida por cálcio e invasão de células tumorais por bloqueio dos receptores de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (NMDA). A onipresença e as funções pleiotrópicas do glutamato no glioblastoma justificam uma abordagem terapêutica anti-glutamatérgica combinada. A tolerabilidade bem documentada dessas drogas suporta a viabilidade de uma abordagem de reaproveitamento em combinação com a quimiorradioterapia padrão. Há um interesse comercial limitado em explorar a atividade dessas drogas como agentes anticancerígenos.

Objetivo: O objetivo do ensaio clínico aqui proposto é explorar a tolerabilidade e eficácia do tratamento anti-glutamatérgico combinado como um complemento à quimiorradioterapia padrão em glioblastoma recém-diagnosticado. O ensaio foi concebido para explorar a eficácia de um regime de tratamento anti-glutamatérgico triplo para justificar e planear estatisticamente um ensaio subsequente de expansão de fase III.

Metodologia: Este estudo randomizado de fase Ib/II, grupo paralelo, aberto e multicêntrico será conduzido em 120 pacientes adultos com glioblastoma recém-diagnosticado. Quaisquer tratamentos do estudo serão administrados por via oral em combinação com quimiorradioterapia padrão e serão continuados até a progressão do tumor. O desenho do estudo compreende uma abordagem de escalonamento de dose por paciente no braço experimental, ou seja, as doses dos medicamentos do estudo serão aumentadas semanalmente para níveis de dose máxima pré-especificados e serão reduzidas se ocorrerem toxicidades atribuídas a qualquer um dos medicamentos do estudo. O endpoint primário é a sobrevida livre de progressão em 6 meses (PFS-6) e será analisado por intenção de tratar. Após os primeiros 20 eventos no braço do estudo experimental, uma análise de toxicidade intermediária será realizada para avaliar a descontinuação do estudo e as adaptações máximas do nível de dose alvo. Os endpoints secundários incluem estimativas de PFS mediana e sobrevida global (OS), OS em 12 meses, sobrevida livre de crises (SFS) e SFS-6. Os objetivos secundários incluem a revisão central de diagnósticos neuropatológicos, avaliação de resposta central em exames de ressonância magnética (MRI) utilizando os critérios do grupo de trabalho de avaliação de resposta em neuro-oncologia (RANO), determinação da qualidade de vida dos pacientes e seus cuidadores, carga de sintomas , funcionamento cognitivo, uso de drogas antiepilépticas, uso de esteróides e análises exploratórias de resultados entre subtipos de glioblastoma molecular determinados por metiloma e sequenciamento de painel de genes.