ROTEM で測定したリバロキサバン治療中の凝固に対する低体温症とアシドーシスの影響

非ビタミン K 経口抗凝固薬 (NOACs) は、心房細動患者の虚血性脳卒中の予防として広く使用されており、多くの場合、ビタミン K アンタゴニスト (VKA) に取って代わりました。 後者と比較して、脳卒中の発生率の低下、全死因死亡率、および消化管出血を除く出血のリスクの低下が実証されています[1,2]。 European Society of Cardiology のガイドラインによると、心房細動 (AF) と適切な CHA¬2DS2-VASc スコア (男性で 2、女性で 3) を持つ患者は、VKA ではなく NOAC で優先的に治療することが推奨されています。重大な僧帽弁狭窄または機械的心臓弁[3]。 AF 患者の有病率と NOAC で治療された患者の有病率の両方が、過去 10 年間で増加しています [3,4]。

臨床現場で利用可能な NOAC には、1 つのトロンビン阻害剤 (ダビガトラン) と 3 つの第 Xa 因子阻害剤 (アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバン) が含まれます [3]。 これらの薬物は、患者の血液を凝固から出血へとさらに駆り立てます。この傾向を管理することは、例えば外傷の状況で発生する出血または凝固障害の間、臨床医にとって重要です[5,6]。

外傷は世界中で重大な死亡原因であり、外傷に苦しむ患者の中で、予防可能な死の主な原因は制御不能な出血です[7,8]。 凝固障害は、外傷症例の 3 分の 1 もの出血に寄与することが示されており、臓器不全と死亡率を予測しています [6-8]。 この外傷性凝固障害 (TIC) は、低体温症とアシドーシスに関連しています [6,9,10]。 さらなる凝固障害を防ぐために、現在の外傷ガイドラインでは、体温と pH の両方を正常な基準範囲内に保つことを推奨しています。 凝固障害、低体温症、およびアシドーシスは、まとめて「致死トライアド」として知られるようになりました [7]。

外傷患者の場合、低体温は血液製剤の大量使用と死亡率/罹患率の増加に関連しています[7]。 低体温が止血および失血にどのように影響するかは、いくつかの研究で調査されています [11-17]。 低体温は、フィブリノーゲン合成の一時的な減少とトロンビン生成の開始段階の阻害により、二次止血の機能を悪化させることが示されています [11]。 一次止血に対する低体温の影響は多面的であり、軽度および重度の両方のレベルでの低体温は、さまざまな研究で血小板を活性化し、血小板機能を阻害することが示されています[11、14、15]。 凝固に対する低体温の影響に関する研究では、軽度の低体温で障害が起こり、温度が下がるにつれて徐々に強くなることが示されています [13,16]。 外傷患者では、摂氏 34 度を下回ると凝固障害が現れる閾値であることが示されていますが、それを超える温度は凝固の増加と関連していました [12]。 術中設定では、14 の無作為対照研究のメタアナリシスにより、軽度の低体温 (< 1℃) でも失血が有意に増加することがわかりました [17]。 凝固に対する低体温の影響は、正常体温に戻ると可逆的であることが実証されている[11]。

アシドーシスは凝固障害と関連している[10]。 pH レベルの低下は血餅形成の障害に関連しており、動物モデルではアシドーシスの誘導は線維素溶解の増加をもたらし、正常な pH の回復後も残る凝固機能不全を引き起こします [11]。 低体温症と比較して、アシドーシスはトロンビン生成の開始段階に影響を与えるようではなく、むしろ伝播段階に影響を与えるようです [11]。 アシドーシスは外傷によっても引き起こされるため、アシドーシスと外傷による死亡率との因果関係を識別することは困難です。なぜなら、血液量減少性ショックの正弦波は不十分な組織灌流であり、嫌気性細胞代謝と血中の乳酸含有量の増加につながるからです。 [7,18]。 興味深いことに、塩基欠損は、乳酸と厳密に相関していなくても、心的外傷後ショックと死亡率の程度を予測することができ、後者は組織の低灌流の程度をより具体的に示しています[7]。 重炭酸リンゲル液は、ある研究で乳酸リンゲル液と比較して、外傷性肝障害患者のショックに関連する合併症が少ないことが示され、別の前向き研究では酢酸リンゲル液がより迅速に内臓性酸素欠乏症を回復したため、pH 回復機能を備えた液体は外傷患者に臨床的利点を示しました。火傷の犠牲者 [18,19]。 一方、重炭酸ナトリウムで治療された乳酸アシドーシス患者の死亡率は増加した[20]。

低体温症とアシドーシスはしばしば共存し、摂氏 35 度未満の体温はアシドーシスと相関することが示されています [7]。 in vitro での全血凝固に対する低体温とアシドーシスの影響は、回転トロンボエラストメトリー (ROTEM) を使用して以前に研究されています [13]。 低体温の場合、凝固時間 (CT) と血栓形成時間 (CFT) の有意な増加が観察されましたが、アシドーシスだけではこれらの有意な効果は得られませんでした [13]。 しかし興味深いことに、アシドーシスと低体温を組み合わせると、後者の影響が悪化し、より高い温度で CT と CFT が増加し、アシドーシスと低体温の間の相乗効果が実証される可能性があります [13]。 ROTEM は、重度の出血で入院した患者のモニタリングや、心臓手術中に使用されることが一般的です [21]。 ROTEM による輸血は、侵襲的な止血介入の減少と外傷による死亡率の減少に関連しています [22]。

ROTEM アッセイ EXTEM は、他の ROTEM アッセイと比較して、血液中の NOAC 濃度の上昇に対してより敏感であることが以前に示されており、NOAC 濃度の増加と凝固時間 (CT) の延長との間に線形関係が示されています [21]。 EXTEM の感度は、アピキサバンよりもリバロキサバンの濃度の方が高い [21]。 EXTEM アッセイの CT は、静脈血栓塞栓症 (VTE) に苦しむ患者におけるリバロキサバンの抗凝固効果を正確に表すことができることが以前に実証されています [23]。

要約すると、EXTEM アッセイは、リバロキサバンの効果だけでなく、アシドーシスと低体温の効果も検出できます [13,21,23]。 しかし、私たちの知る限りでは、アシドーシスまたは低体温症と NOAC が EXTEM アッセイに相乗効果を及ぼす可能性については、これまで調査されたことはありません。 NOACで治療された患者の有病率の増加と重大な出血におけるアシドーシスと低体温の重要性を考慮して、ROTEMアッセイEXTEMを使用して低体温またはアシドーシスと一緒にリバロキサバンの効果を調査する目的で現在の実験的研究を設計しました。 仮説は、低体温症またはアシドーシスとリバロキサバンの相乗的な延長が、一次結果変数である ROTEM アッセイ EXTEM の CT で示される血栓形成の開始で検出できるというものでした。 二次結果変数には、ROTEM アッセイ EXTEM で検出された低体温とアシドーシスの CT に対する直接効果と CFT および AA に対する直接効果と相乗効果が含まれていました。

方法 リバロキサバン治療が計画されているスウェーデンのスコーネ大学病院ルンドの診療時間中に救急部門に報告する、18歳以上の成人患者が含まれます。 ベースラインの血液サンプルは、リバロキサバン（15 mg）の最初の投与前に採取され、リバロキサバンの2回の投与が行われた翌日のフォローアップ訪問で、2番目のセットの血液サンプルが採取されます。フォローアップ訪問の朝に患者を検査し、リバーロキサバンの半減期の 1 時間以内にサンプリングできるようにします。 どちらの場合も、静脈血は、前肘静脈から 0.109 M クエン酸を含む 2.7 ml チューブ (BD Vacutainer Systems, Plymouth, UK) に採取されます。

フォローアップの来院時に、すべての患者にリバーロキサバン投薬の遵守を求め、リバーロキサバンが処方どおりに服用されていない場合は除外されました。 2 回目の来院時に、リバロキサバン濃度を分析するための血液サンプルが採取されます (ref. 範囲のピーク値: 20 - 540 μg/L)。 すべての検査室サンプルは、スコーネ大学病院ルンドまたはマルメの認定検査室で分析されます。

採血直後に、クエン酸血液を 1.5 ml プラスチック試験管 (Sarstedt、Micro tube 1.5 ml、Sarstedt AG & Co. KG、Nümbrecht、Germany) に移し、1 つの温度グループと 1 つのアシドーシス グループに分けます。バイアル。

温度グループのバイアルは、摂氏 28、33、37、および 40 度の目標温度で 20 分間インキュベートされます。 アシドーシス群は、摂氏37度でインキュベートし、0.15μM、0.10μM、0.05μM、または滅菌水の濃度で15μlの塩酸（HCl）と混合します。 さまざまな濃度の HCl による滴定は、6.80、7.00、および 7.20 の臨床的に関連する事前定義された pH レベルに到達することを目標に、健康なボランティアからの血液を使用して現在の研究の前にテストされます。 塩酸と滅菌水を加えた後、pH メーター (Testo、Testo 230 pH/温度メーター、Testo SE & Co. KGaA、Lenzkirch、Germany) を使用して各チューブの pH を測定しました。 すべての検査は、採血後 4 時間以内に実施されました。

さまざまな温度でのインキュベーションと HCl/滅菌水の添加後、すべてのテストは 2 つのマシンのいずれかを使用して分析されます: EXTEM アッセイを使用した ROTEM を使用したアシドーシス グループ。 凝固時間（CT）、アルファ角（AA）、凝固時間（CFT）が登録されます。

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