Gli effetti dell'ipotermia e dell'acidosi sulla coagulazione durante il trattamento con rivaroxaban misurati con ROTEM

Gli anticoagulanti orali diversi dalla vitamina K (NOAC) sono ampiamente utilizzati come profilassi contro l'ictus ischemico nei pazienti con fibrillazione atriale e in molti casi hanno sostituito gli antagonisti della vitamina K (VKA). Rispetto a questi ultimi hanno dimostrato una ridotta incidenza di ictus, mortalità per tutte le cause e un ridotto rischio di sanguinamento, ad eccezione del sanguinamento gastrointestinale [1,2]. Secondo le linee guida della Società Europea di Cardiologia, si raccomanda che i pazienti con fibrillazione atriale (FA) e adeguato punteggio CHA¬2DS2-VASc (2 per gli uomini e 3 per le donne) siano trattati preferenzialmente con NOAC piuttosto che con AVK, tranne nei casi con stenosi mitralica significativa o valvole cardiache meccaniche [3]. Sia la prevalenza dei pazienti con FA che quella dei pazienti trattati con NAO sono aumentate nell'ultimo decennio [3,4].

I NAO disponibili nella pratica clinica includono un inibitore della trombina (dabigatran) e tre inibitori del fattore Xa (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) [3]. Questi farmaci spingono il sangue di un paziente più lontano dalla coagulazione verso il sanguinamento e la gestione di questa tendenza è importante per i medici durante l'emorragia o la coagulopatia, che si verificano entrambe, ad esempio, nel contesto di un trauma [5,6].

Il trauma è una causa significativa di mortalità in tutto il mondo e tra i pazienti che soffrono di lesioni traumatiche la principale causa di morte prevenibile è il sanguinamento incontrollato [7,8]. È stato dimostrato che la coagulopatia contribuisce al sanguinamento in ben un terzo dei casi di trauma, predicendo l'insufficienza d'organo e la mortalità [6-8]. Questa coagulopatia indotta da trauma (TIC) è associata a ipotermia e acidosi [6,9,10]. Per prevenire ulteriori coagulopatie, le attuali linee guida sui traumi raccomandano che sia la temperatura corporea che il pH siano mantenuti entro il normale intervallo di riferimento. La coagulopatia, l'ipotermia e l'acidosi sono conosciute collettivamente come la "triade letale" [7].

Per i pazienti traumatizzati, l'ipotermia è associata a un maggiore utilizzo di emoderivati ​​e a un aumento della mortalità/morbilità [7]. Il modo in cui l'ipotermia influenza l'emostasi e la perdita di sangue è stato studiato in diversi studi [11-17]. È stato dimostrato che l'ipotermia peggiora la funzione dell'emostasi secondaria attraverso la temporanea riduzione della sintesi del fibrinogeno e l'inibizione della fase iniziale della generazione di trombina [11]. Gli effetti dell'ipotermia sull'emostasi primaria sono molteplici, l'ipotermia sia a livelli più lievi che più gravi ha dimostrato di attivare le piastrine e inibire la funzione piastrinica in diversi studi [11,14,15]. Gli studi sugli effetti dell'ipotermia sulla coagulazione hanno mostrato compromissione a livelli lievi di ipotermia che diventa progressivamente più forte al diminuire della temperatura [13,16]. Nei pazienti traumatizzati, 34 gradi Celsius hanno dimostrato di essere una soglia al di sotto della quale compare la coagulopatia, mentre temperature superiori sono state associate ad un aumento della coagulazione [12]. Per il contesto intraoperatorio, una meta-analisi di 14 studi controllati randomizzati ha rilevato che anche una lieve ipotermia (< 1°C) aumenta significativamente la perdita di sangue [17]. È stato dimostrato che gli effetti dell'ipotermia sulla coagulazione sono reversibili al ritorno della normotermia [11].

L'acidosi è associata a coagulopatia [10]. La diminuzione dei livelli di pH è stata collegata a una ridotta formazione di coaguli e nei modelli animali l'induzione di acidosi provoca un aumento della fibrinolisi e crea una disfunzione della coagulazione che rimane dopo il ripristino del pH normale [11]. Rispetto all'ipotermia, l'acidosi non sembra influenzare la fase di inizio della generazione di trombina, ma piuttosto la fase di propagazione [11]. È difficile discernere una relazione di causalità tra acidosi e mortalità dovuta a trauma, poiché l'acidosi è anche guidata da lesioni traumatiche, poiché la condizione sine qua non dello shock ipovolemico è un'inadeguata perfusione tissutale, che porta al metabolismo cellulare anaerobico e all'aumento del contenuto di lattato nel sangue [7,18]. È interessante notare, tuttavia, che il deficit di base è stato in grado di prevedere l'entità dello shock post-traumatico e della mortalità, anche se non è strettamente correlato al lattato, quest'ultimo che mostra più specificamente l'entità dell'ipoperfusione tissutale [7]. I fluidi con capacità di ripristino del pH hanno mostrato benefici clinici per i pazienti traumatizzati poiché la soluzione di Ringer bicarbonato ha dimostrato un minor numero di complicazioni associate allo shock per i pazienti con lesioni epatiche traumatiche rispetto al Ringer lattato in uno studio e l'acetato di Ringer ha ripristinato più rapidamente la disossia splancnica in un altro studio prospettico che includeva ustionare le vittime [18,19]. Al contrario, la mortalità è aumentata per i pazienti con acidosi lattica trattati con bicarbonato di sodio [20].

L'ipotermia e l'acidosi spesso coesistono ed è stato dimostrato che temperature corporee inferiori a 35 gradi Celsius sono correlate all'acidosi [7]. Gli effetti dell'ipotermia e dell'acidosi sulla coagulazione del sangue intero in vitro sono stati precedentemente studiati utilizzando la Tromboelastometria Rotazionale (ROTEM) [13]. Per l'ipotermia è stato osservato un aumento significativo del tempo di coagulazione (CT) e del tempo di formazione del coagulo (CFT), mentre l'acidosi da sola non ha prodotto questi effetti significativi [13]. È interessante notare, tuttavia, che la combinazione di acidosi e ipotermia ha peggiorato gli effetti di quest'ultima, fornendo aumenti di CT e CFT a temperature più elevate, e si è potuto dimostrare un effetto sinergico tra acidosi e ipotermia [13]. ROTEM è comunemente utilizzato per il monitoraggio di pazienti ricoverati per sanguinamento grave o utilizzato durante interventi di cardiochirurgia [21]. Le trasfusioni di sangue guidate da ROTEM sono state associate a ridotti interventi emostatici invasivi e riduzione della mortalità dovuta a traumi [22].

Il test ROTEM EXTEM ha precedentemente dimostrato di essere più sensibile a concentrazioni elevate di NOAC nel sangue rispetto ad altri test ROTEM, con una relazione lineare dimostrata tra l'aumento delle concentrazioni di NOAC e il tempo di coagulazione prolungato (CT) [21]. La sensibilità di EXTEM è maggiore per le concentrazioni di Rivaroxaban rispetto ad Apixaban [21]. È stato precedentemente dimostrato che la TC del test EXTEM può rappresentare accuratamente l'effetto anticoagulante di Rivaroxaban in pazienti affetti da tromboembolia venosa (TEV) [23].

In sintesi, il test EXTEM è in grado di rilevare l'effetto di rivaroxaban così come gli effetti dell'acidosi e dell'ipotermia [13,21,23]. Tuttavia, per quanto ne sappiamo, la possibilità di effetti sinergici dell'acidosi o dell'ipotermia insieme ai NOAC sul dosaggio EXTEM non è mai stata esplorata. Data l'aumentata prevalenza di pazienti trattati con NAO e l'importanza dell'acidosi e dell'ipotermia nel sanguinamento critico, abbiamo progettato l'attuale studio sperimentale con lo scopo di studiare gli effetti di Rivaroxaban insieme all'ipotermia o all'acidosi utilizzando il dosaggio ROTEM EXTEM. L'ipotesi era che un prolungamento sinergico di ipotermia o acidosi e rivaroxaban potesse essere rilevato nell'inizio della formazione del coagulo dimostrato nella variabile di esito primaria, CT del test ROTEM EXTEM. Le variabili di esito secondarie includevano l'effetto diretto sulla CT e gli effetti diretti e sinergici su CFT e AA dell'ipotermia e dell'acidosi rilevate nel test ROTEM EXTEM.

Metodi Saranno inclusi pazienti adulti di età >18 anni, che si recano al pronto soccorso durante l'orario d'ufficio presso lo Skåne University Hospital di Lund, in Svezia, per i quali è previsto il trattamento con rivaroxaban. Verranno prelevati campioni di sangue al basale prima della prima dose di rivaroxaban (15 mg) e una seconda serie di campioni di sangue verrà prelevata durante una visita di follow-up il giorno successivo all'assunzione di due dosi di rivaroxaban, l'ultima dose sarà assunta da paziente la mattina della visita di follow-up, garantendo così il campionamento entro un'emivita di rivaroxaban. In entrambe le occasioni verrà prelevato sangue venoso in provette da 2,7 ml contenenti 0,109 M di citrato (BD Vacutainer Systems, Plymouth, UK) da una vena antecubitale.

Alla visita di follow-up a tutti i pazienti verrà chiesto di aderire al farmaco rivaroxaban e sono stati esclusi se rivaroxaban non era stato assunto come prescritto. Alla seconda visita verrà prelevato un campione di sangue per l'analisi della concentrazione di rivaroxaban (rif. range valore di picco: 20 - 540 µg/L). Tutti i campioni di laboratorio saranno analizzati presso i laboratori accreditati presso lo Skåne University Hospital di Lund o Malmö.

Immediatamente dopo il prelievo di sangue, il sangue con citrato verrà trasferito in provette di plastica da 1,5 ml (Sarstedt, Micro tube 1,5 ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Germania) e diviso in un gruppo di temperatura e un gruppo di acidosi, ciascuno composto da quattro fiale.

Le fiale del gruppo di temperatura verranno incubate per 20 minuti alle loro temperature target di 28, 33, 37 e 40 gradi Celsius. Il gruppo di acidosi sarà incubato a 37 gradi Celsius e mescolato con 15 µl di acido cloridrico (HCl) a concentrazioni di 0.15 µM, 0.10 µM, 0.05 µM, o acqua sterile. La titolazione con le diverse concentrazioni di HCl sarà testata prima dell'attuale studio utilizzando sangue di volontari sani, con l'obiettivo di raggiungere i livelli di pH predefiniti clinicamente rilevanti di 6,80, 7,00 e 7,20. Dopo l'aggiunta di acido cloridrico e acqua sterile, il pH in ciascuna provetta è stato misurato utilizzando un pH-metro (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Germania). Tutti i test sono stati eseguiti entro quattro ore dal prelievo del sangue.

Dopo l'incubazione a diverse temperature e l'aggiunta di HCl/acqua sterile, tutti i test saranno analizzati utilizzando una delle due macchine: il gruppo di acidosi utilizzando ROTEM utilizzando il test EXTEM. Verranno registrati il ​​tempo di coagulazione (CT), l'angolo alfa (AA) e il tempo di formazione del coagulo (CFT).

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