Effektene av hypotermi og acidose på koagulasjon under behandling med Rivaroxaban målt med ROTEM

Ikke-vitamin K orale antikoagulantia (NOAC) er mye brukt som profylakse mot iskemisk slag hos pasienter med atrieflimmer og har i mange tilfeller erstattet vitamin K-antagonister (VKA). Sammenlignet med sistnevnte har de vist redusert forekomst av hjerneslag, dødelighet av alle årsaker og redusert risiko for blødning, bortsett fra gastrointestinal blødning [1,2]. I henhold til retningslinjer fra European Society of Cardiology anbefales det at pasienter med atrieflimmer (AF) og adekvat CHA¬2DS2-VASc-skåre (2 for menn og 3 for kvinner) fortrinnsvis behandles med NOAC fremfor VKA, unntatt i tilfeller med signifikant mitralstenose eller mekaniske hjerteklaffer [3]. Både prevalensen av pasienter med AF og pasienter behandlet med NOAC har økt det siste tiåret [3,4].

NOAC-ene som er tilgjengelige i klinisk praksis inkluderer én trombinhemmer (dabigatran) og tre faktor Xa-hemmere (apiksaban, edoksaban, rivaroksaban) [3]. Disse medikamentene driver pasientens blod videre fra å koagulere mot blødning, og å håndtere denne tendensen er viktig for klinikere under blødning eller koagulopati, som begge forekommer for eksempel ved traumer [5,6].

Traumer er en betydelig årsak til dødelighet over hele verden, og blant pasienter som lider av traumatiske skader er den viktigste årsaken til forebyggbar død ukontrollert blødning [7,8]. Koagulopati har vist seg å bidra til blødning i så mange som en tredjedel av traumetilfellene, og predikerer organsvikt og dødelighet [6-8]. Denne traumeinduserte koagulopatien (TIC) er assosiert med hypotermi og acidose [6,9,10]. For å forhindre ytterligere koagulopati anbefaler gjeldende traumeretningslinjer at både kroppstemperatur og pH holdes innenfor normalt referanseområde. Koagulopati, hypotermi og acidose har samlet blitt kjent som den 'dødelige triaden' [7].

For traumepasienter er hypotermi assosiert med større bruk av blodprodukter og økt mortalitet/sykelighet [7]. Hvordan hypotermi påvirker hemostase og blodtap er undersøkt i flere studier [11-17]. Hypotermi har vist seg å forverre funksjonen til sekundær hemostase gjennom midlertidig reduksjon av fibrinogensyntese og hemming av initieringsfasen av trombingenerering [11]. Effektene av hypotermi på den primære hemostasen er mangefasetterte, hypotermi på både mildere og mer alvorlige nivåer har vist seg både å aktivere blodplater og hemme blodplatefunksjonen i ulike studier [11,14,15]. Studier på effekten av hypotermi på koagulasjon har vist svekkelse ved milde nivåer av hypotermi som gradvis blir sterkere når temperaturen synker [13,16]. Hos traumepasienter har 34 grader Celsius vist seg å være en terskel under hvilken koagulopati vises, mens temperaturer over var assosiert med økt koagulasjon [12]. For den intraoperative innstillingen fant en metaanalyse av 14 randomiserte kontrollerte studier at selv mild hypotermi (< 1 ֯C) økte blodtap signifikant [17]. Effektene av hypotermi på koagulasjon er vist som reversible ved retur av normotermi [11].

Acidose er assosiert med koagulopati [10]. Reduserende pH-nivåer har vært knyttet til nedsatt koageldannelse, og i dyremodeller resulterer induksjon av acidose i økt fibrinolyse og skaper en koagulasjonsdysfunksjon som forblir etter gjenoppretting av normal pH [11]. Sammenlignet med hypotermi ser det ikke ut til at acidose påvirker initieringsfasen av trombingenerering, men snarere forplantningsfasen [11]. Det er vanskelig å se en årsakssammenheng mellom acidose og dødelighet på grunn av traumer, ettersom acidose også er drevet av traumatiske skader, siden forutsetningen for hypovolemisk sjokk er utilstrekkelig vevsperfusjon, noe som fører til anaerob cellemetabolisme og økt laktatinnhold i blodet. [7,18]. Interessant nok har baseunderskudd vært i stand til å forutsi omfanget av posttraumatisk sjokk og dødelighet, selv om det ikke er strengt korrelert med laktat, sistnevnte viser mer spesifikt omfanget av vevshyperfusjon [7]. Væsker med pH-gjenopprettende evner har vist kliniske fordeler for traumepasienter ettersom bikarbonisert Ringers løsning viste færre komplikasjoner assosiert med sjokk for pasienter med traumatiske leverskader sammenlignet med Ringer laktat i en studie, og Ringer acetat raskere gjenopprettet splanknisk dysoksi i en annen prospektiv studie, inkludert brannskadeofre [18,19]. På den annen side økte dødeligheten for pasienter med laktacidose behandlet med natriumbikarbonat [20].

Hypotermi og acidose eksisterer ofte samtidig og kroppstemperaturer på under 35 grader Celsius har vist seg å korrelere med acidose [7]. Effektene av hypotermi og acidose på fullblods koagulasjon in vitro er tidligere studert ved bruk av rotasjonstromboelastometri (ROTEM) [13]. For hypotermi ble det observert en signifikant økning i koagulasjonstid (CT) og koageldannelsestid (CFT), mens acidose alene ikke ga disse signifikante effektene [13]. Interessant nok forverret det å kombinere acidose med hypotermi effekten av sistnevnte, og ga økninger i CT og CFT ved høyere temperaturer, og en synergistisk effekt mellom acidose og hypotermi kunne påvises [13]. ROTEM brukes ofte til overvåking av pasienter innlagt for alvorlig blødning, eller brukt under hjertekirurgi [21]. Blodoverføringer veiledet av ROTEM har vært assosiert med reduserte invasive hemostatiske intervensjoner og reduksjon i dødelighet på grunn av traumer [22].

ROTEM-analysen EXTEM har tidligere vist seg å være mer følsom overfor forhøyede konsentrasjoner av NOAC i blod sammenlignet med andre ROTEM-analyser, med en påvist lineær sammenheng mellom økende konsentrasjoner av NOAC og forlenget koaguleringstid (CT) [21]. Sensitiviteten til EXTEM er høyere for konsentrasjoner av Rivaroxaban sammenlignet med Apixaban [21]. Det har tidligere blitt vist at CT av EXTEM-analysen nøyaktig kan representere den antikoagulerende effekten av Rivaroxaban hos pasienter som lider av venøs tromboembolisme (VTE) [23].

Oppsummert kan EXTEM-analysen oppdage effekten av rivaroksaban så vel som effekter av acidose og hypotermi [13,21,23]. Imidlertid, så vidt vi vet, har muligheten for eventuelle synergistiske effekter av acidose eller hypotermi sammen med NOACs på EXTEM-analysen aldri blitt undersøkt. Gitt den økte prevalensen av pasienter behandlet med NOAC og viktigheten av acidose og hypotermi ved kritisk blødning, designet vi den nåværende eksperimentelle studien med det formål å undersøke effekten av Rivaroxaban sammen med hypotermi eller acidose ved å bruke ROTEM-analysen EXTEM. Hypotesen var at en synergistisk forlengelse av hypotermi eller acidose og rivaroksaban kunne påvises ved initiering av koageldannelse vist i den primære utfallsvariabelen, CT av ROTEM-analysen EXTEM. Sekundære utfallsvariabler inkluderte direkte effekt på CT og direkte og synergistiske effekter på CFT og AA av hypotermi og acidose påvist i ROTEM-analysen EXTEM.

Metoder Voksne pasienter >18 år som rapporterer til akuttmottaket i kontortiden ved Skånes universitetssykehus i Lund, Sverige som er planlagt for rivaroksabanbehandling vil inkluderes. Baseline blodprøver vil bli tatt før den første dosen rivaroksaban (15 mg) og et andre sett med blodprøver vil bli tatt ved et oppfølgingsbesøk neste dag etter at to doser rivaroksaban var tatt, den senere dosen tas av pasienten morgenen for oppfølgingsbesøket og dermed sikre prøvetaking innen en halveringstid av rivaroksaban. Ved begge anledninger vil venøst ​​blod bli tappet i 2,7 ml rør som inneholder 0,109 M sitrat (BD Vacutainer Systems, Plymouth, Storbritannia) fra en antecubital vene.

Ved oppfølgingsbesøket vil alle pasienter bli bedt om overholdelse av rivaroksaban-medisinen og ble ekskludert dersom rivaroksaban ikke hadde blitt tatt som foreskrevet. Ved det andre besøket vil det bli tatt en blodprøve for analyse av rivaroksabankonsentrasjon (ref. område toppverdi: 20 - 540 µg/L). Alle laboratorieprøver vil bli analysert ved de akkrediterte laboratoriene ved Skånes universitetssykehus i Lund eller Malmö.

Umiddelbart etter blodprøvetaking vil citratblod overføres til 1,5 ml plastreagensrør (Sarstedt, Micro tube 1,5 ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Tyskland) og deles i en temperaturgruppe og en acidosegruppe, hver bestående av fire hetteglass.

Hetteglassene med temperaturgruppe vil bli inkubert i 20 minutter ved måltemperaturene på 28, 33, 37 og 40 grader Celsius. Acidosegruppen vil bli inkubert ved 37 grader Celsius og blandet med 15 µl saltsyre (HCl) i konsentrasjoner på 0,15 µM, 0,10 µM, 0,05 µM eller sterilt vann. Titrering med de forskjellige konsentrasjonene av HCl vil bli testet før den nåværende studien med blod fra friske frivillige, med mål om å nå de klinisk relevante, forhåndsdefinerte pH-nivåene på 6,80, 7,00 og 7,20. Etter tilsetning av saltsyre og sterilt vann ble pH i hvert rør målt ved bruk av et pH-meter (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Tyskland). Alle testene ble utført innen fire timer etter blodopptak.

Etter inkubasjon ved forskjellige temperaturer og tilsetning av HCl/sterilt vann, vil alle tester bli analysert ved hjelp av en av to maskiner: acidosegruppen ved bruk av ROTEM ved bruk av EXTEM-analysen. Koaguleringstid (CT), alfavinkel (AA) og koageldannelsestid (CFT) vil bli registrert.

1. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. Virkningen av blødningskomplikasjoner hos pasienter som mottar målspesifikke orale antikoagulantia: en systematisk oversikt og metaanalyse. Blod. 2014;124(15):2450-8.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Sammenligning av effekten og sikkerheten til nye orale antikoagulantia med warfarin hos pasienter med atrieflimmer: en metaanalyse av randomiserte studier. The Lancet. 2014;383(9921):955-62.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener H-C, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P, Agewall S, Camm J, Baron Esquivias G, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deeftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GYH, Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tamargo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamorano JL , Zeppenfeld K. 2016 ESC Retningslinjer for håndtering av atrieflimmer utviklet i samarbeid med EACTS. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2016;50(5):e1-e88.
4. Grymonprez M, Simoens C, Steurbaut S, De Backer TL, Lahousse L. Verdensomspennende trender i oral antikoagulantbruk hos pasienter med atrieflimmer fra 2010 til 2018: en systematisk oversikt og meta-analyse. EP Europace. 2021;24(6):887-98.
5. Steinberg BA, Simon DN, Thomas L, Ansell J, Fonarow GC, Gersh BJ, Kowey PR, Mahaffey KW, Peterson ED, Piccini JP. Håndtering av større blødninger hos pasienter med atrieflimmer behandlet med ikke-vitamin K-antagonist orale antikoagulantia sammenlignet med warfarin i klinisk praksis (fra fase II av resultatregisteret for bedre informert behandling av atrieflimmer [ORBIT-AF II]). Am J Cardiol. 2017;119(10):1590-5.
6. Davenport RA, Brohi K. Årsak til traume-indusert koagulopati. Aktuell mening i anestesiologi. 2016;29(2):212-9.
7. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, Komadina R, Maegele M, Nardi G, Riddez L, Samama C-M, Vincent J-L, Rossaint R. Den europeiske retningslinjen for behandling av større blødninger og koagulopati etter traumer: femte utgave. Kritisk omsorg. 2019;23(1):98.
8. Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ, Neal MD, Hoffman M, Mutch NJ, Schöchl H, Hunt BJ, Sauaia A. Trauma-indusert koagulopati. Nat Rev Dis Primere. 2021;7(1):30.
9. Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M, Innerhofer N, von Langen D, Hell T, Gruber G, Schmid S, Friesenecker B, Lorenz IH, Ströhle M, Rastner V, Trübsbach S, Raab H, Treml B, Wally D, Treichl B, Mayr A, Kranewitter C, Oswald E. Reversering av traumeindusert koagulopati ved bruk av førstelinjekoagulasjonsfaktorkonsentrater eller fersk frossen plasma (RETIC): en enkeltsenter, parallellgruppe, åpen, randomisert studie. Lancet Haematol. 2017;4(6):e258-e71.
10. Kutcher ME, Howard BM, Sperry JL, Hubbard AE, Decker AL, Cuschieri J, Minei JP, Moore EE, Brownstein BH, Maier RV, Cohen MJ. Utvikler seg utover den onde triaden: Differensiell mediering av traumatisk koagulopati ved skade, sjokk og gjenopplivning. J Trauma Acute Care Surg. 2015;78(3):516-23.
11. De Robertis E, Kozek-Langenecker SA, Tufano R, Romano GM, Piazza O, Zito Marinosci G. Koagulopati indusert av acidose, hypotermi og hypokalsemi ved alvorlig blødning. Minerva Anestesiol. 2015;81(1):65-75.
12. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C. Hypotermisk koagulopati ved traumer: effekt av varierende nivåer av hypotermi på enzymhastighet, blodplatefunksjon og fibrinolytisk aktivitet. J Traume. 1998;44(5):846-54.
13. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, Peters J. Hypotermi og acidose svekker synergistisk koagulasjon i menneskelig fullblod. Anesth Analg. 2008;106(6):1627-32.
14. Maurer-Spurej E, Pfeiler G, Maurer N, Lindner H, Glatter O, Devine DV. Romtemperatur aktiverer menneskelige blodplater. Lab Invest. 2001;81(4):581-92.
15. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S. Forbedret blodplateaggregering og aktivering under forhold med hypotermi. Thromb Haemost. 2007;98(6):1266-75.
16. Rundgren M, Engström M. En tromboelastometrisk evaluering av effekten av hypotermi på koagulasjonssystemet. Anesth Analg. 2008;107(5):1465-8.
17. Rajagopalan S, Mascha E, Na J, Sessler Daniel I. Effektene av mild perioperativ hypotermi på blodtap og transfusjonsbehov. Anestesiologi. 2008;108(1):71-7.
18. Han SJ, Zhou ZW, Yang C, Wei KP, Ma JZ, Chu ZF, Gu P. Hemorragisk, hypovolemisk sjokk gjenopplivet med Ringers løsning ved bruk av bikarbonat versus laktat: En CONSORT-randomisert kontrollert studie som sammenligner pasientutfall og blodinflammatoriske faktorer. Medisin (Baltimore). 2022;101(46):e31671.
19. Aoki K, Yoshino A, Yoh K, Sekine K, Yamazaki M, Aikawa N. En sammenligning av Ringers laktat- og acetatløsninger og gjenopplivningseffekter på splanknisk dysoksi hos pasienter med omfattende brannskader. Brannsår. 2010;36(7):1080-5.
20. Kim HJ, Son YK, An WS. Effekt av administrering av natriumbikarbonat på dødelighet hos pasienter med laktacidose: en retrospektiv analyse. PLoS One. 2013;8(6):e65283.
21. Seyve L, Richarme C, Polack B, Marlu R. Effekten av fire direkte orale antikoagulantia på rotasjonstromboelastometri (ROTEM). International Journal of Laboratory Hematology. 2018;40(1):84-93.
22. Bugaev N, Como JJ, Golani G, Freeman JJ, Sawhney JS, Vatsaas CJ, Yorkgitis BK, Kreiner LA, Garcia NM, Aziz HA, Pappas PA, Mahoney EJ, Brown ZW, Kasotakis G. Tromboelastografi og rotasjonstromboelastometri hos blødende pasienter med koagulopati: Praksisledelsesretningslinje fra Østforeningen for traumekirurgi. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2020;89(6):999-1017.
23. Chojnowski K, Górski T, Robak M, Treliński J. Effekter av Rivaroxaban-terapi på ROTEM-koagulasjonsparametre hos pasienter med venøs tromboembolisme. Adv Clin Exp Med. 2015;24(6):995-1000.