Влияние гипотермии и ацидоза на коагуляцию во время лечения ривароксабаном, измеренное с помощью ROTEM

Пероральные антикоагулянты без витамина К (НОАК) широко используются в качестве профилактики ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий и во многих случаях заменили антагонисты витамина К (АВК). По сравнению с последними они продемонстрировали снижение частоты инсульта, смертности от всех причин и снижение риска кровотечений, за исключением желудочно-кишечных кровотечений [1,2]. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов рекомендуется, чтобы пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП) и адекватным баллом по шкале CHA-2DS2-VASc (2 для мужчин и 3 для женщин) предпочтительно получали НОАК, а не АВК, за исключением случаев с значительный митральный стеноз или механические клапаны сердца [3]. За последнее десятилетие увеличилась как распространенность пациентов с ФП, так и пациентов, получавших НОАК [3,4].

К НОАК, доступным в клинической практике, относятся один ингибитор тромбина (дабигатран) и три ингибитора фактора Ха (апиксабан, эдоксабан, ривароксабан) [3]. Эти препараты способствуют дальнейшему свертыванию крови пациента в сторону кровотечения, и управление этой тенденцией важно для клиницистов во время кровотечения или коагулопатии, которые возникают, например, в условиях травмы [5,6].

Травма является значительной причиной смертности во всем мире, а среди пациентов с травматическими повреждениями основной причиной предотвратимой смерти является неконтролируемое кровотечение [7,8]. Было показано, что коагулопатия способствует кровотечению в одной трети случаев травмы, предсказывая недостаточность органов и смертность [6-8]. Эта травма-индуцированная коагулопатия (ТИК) связана с гипотермией и ацидозом [6,9,10]. Для предотвращения дальнейшей коагулопатии современные руководства по травмам рекомендуют поддерживать как температуру тела, так и рН в пределах нормального референтного диапазона. Коагулопатия, гипотермия и ацидоз в совокупности стали известны как «летальная триада» [7].

Для пациентов с травмами гипотермия связана с большим использованием продуктов крови и повышенной смертностью / заболеваемостью [7]. Влияние гипотермии на гемостаз и кровопотерю изучалось в нескольких исследованиях [11-17]. Показано, что гипотермия ухудшает функцию вторичного гемостаза за счет временного снижения синтеза фибриногена и ингибирования фазы инициации образования тромбина [11]. Эффекты гипотермии на первичный гемостаз многогранны, гипотермия как в более легкой, так и в более тяжелой степени, как было показано в различных исследованиях, как активирует тромбоциты, так и ингибирует функцию тромбоцитов [11,14,15]. Исследования влияния гипотермии на коагуляцию показали ухудшение при умеренных уровнях гипотермии, которое прогрессивно усиливается по мере снижения температуры [13,16]. Было показано, что у пациентов с травмами 34 градуса Цельсия являются порогом, ниже которого появляется коагулопатия, в то время как температуры выше были связаны с усилением коагуляции [12]. Что касается интраоперационных условий, то метаанализ 14 рандомизированных контролируемых исследований показал, что даже легкая гипотермия (< 1 °C) значительно увеличивала кровопотерю [17]. Эффекты гипотермии на коагуляцию были продемонстрированы как обратимые при восстановлении нормотермии [11].

Ацидоз связан с коагулопатией [10]. Снижение уровня pH было связано с нарушением образования сгустков, а в моделях на животных индукция ацидоза приводит к усилению фибринолиза и создает дисфункцию свертывания крови, которая сохраняется после восстановления нормального pH [11]. По сравнению с гипотермией ацидоз, по-видимому, влияет не на фазу инициации образования тромбина, а скорее на фазу распространения [11]. Трудно установить причинно-следственную связь между ацидозом и смертностью из-за травмы, поскольку ацидоз также вызывается травматическими повреждениями, поскольку непременным условием гиповолемического шока является неадекватная тканевая перфузия, приводящая к анаэробному клеточному метаболизму и увеличению содержания лактата в крови. [7,18]. Интересно, однако, что дефицит оснований позволяет предсказать степень посттравматического шока и смертность, даже если он не строго коррелирует с лактатом, последний более конкретно отображает степень гипоперфузии тканей [7]. Жидкости, обладающие способностью восстанавливать pH, продемонстрировали клиническую пользу для пациентов с травмами, поскольку раствор бикарбоната Рингера продемонстрировал меньшее количество осложнений, связанных с шоком, у пациентов с травматическим повреждением печени по сравнению с лактатом Рингера в одном исследовании, а ацетат Рингера быстрее восстанавливал дисоксию внутренних органов в другом проспективном исследовании, включая пострадавшие от ожогов [18,19]. С другой стороны, смертность увеличилась у пациентов с лактоацидозом, получавших бикарбонат натрия [20].

Гипотермия и ацидоз часто сосуществуют, и было показано, что температура тела ниже 35 градусов Цельсия коррелирует с ацидозом [7]. Влияние гипотермии и ацидоза на свертывание цельной крови in vitro ранее изучалось с помощью ротационной тромбоэластометрии (ROTEM) [13]. При гипотермии наблюдалось значительное увеличение времени свертывания крови (CT) и времени образования сгустка (CFT), в то время как ацидоз сам по себе не вызывал этих значительных эффектов [13]. Интересно, однако, что сочетание ацидоза с гипотермией усугубляло эффекты последней, обеспечивая увеличение CT и CFT при более высоких температурах, и можно было продемонстрировать синергетический эффект между ацидозом и гипотермией [13]. ROTEM обычно используется для наблюдения за пациентами, поступившими по поводу сильного кровотечения, или во время кардиохирургических операций [21]. Переливание крови под контролем ROTEM было связано с уменьшением инвазивных гемостатических вмешательств и снижением смертности от травм [22].

Ранее было показано, что анализ ROTEM EXTEM более чувствителен к повышенным концентрациям NOAC в крови по сравнению с другими анализами ROTEM, с продемонстрированной линейной зависимостью между повышением концентрации NOAC и увеличением времени свертывания крови (CT) [21]. Чувствительность EXTEM выше для концентраций ривароксабана по сравнению с апиксабаном [21]. Ранее было показано, что КТ теста EXTEM может точно отображать антикоагулянтный эффект ривароксабана у пациентов, страдающих венозной тромбоэмболией (ВТЭ) [23].

Таким образом, EXTEM-анализ может обнаруживать эффект ривароксабана, а также эффекты ацидоза и гипотермии [13,21,23]. Однако, насколько нам известно, возможность каких-либо синергических эффектов ацидоза или гипотермии вместе с НОАК на EXTEM-анализе никогда не изучалась. Учитывая возросшую распространенность пациентов, получающих НОАК, и важность ацидоза и гипотермии при критических кровотечениях, мы разработали текущее экспериментальное исследование с целью изучения эффектов ривароксабана в сочетании с гипотермией или ацидозом с использованием теста ROTEM EXTEM. Гипотеза заключалась в том, что синергетическая пролонгация гипотермии или ацидоза и ривароксабана может быть обнаружена в инициации образования сгустка, продемонстрированной в первичной переменной результата, CT анализа ROTEM EXTEM. Вторичные переменные исхода включали прямое влияние на КТ, а также прямое и синергетическое влияние гипотермии и ацидоза на CFT и AA, обнаруженные в анализе ROTEM EXTEM.

Методы. Будут включены взрослые пациенты старше 18 лет, обратившиеся в отделение неотложной помощи в рабочее время Университетской больницы Сконе, Лунд, Швеция, которым планируется лечение ривароксабаном. Исходные образцы крови будут взяты до введения первой дозы ривароксабана (15 мг), а второй набор образцов крови будет взят при последующем посещении на следующий день после приема двух доз ривароксабана, причем более поздняя доза будет взята пациента утром в день последующего визита и, таким образом, обеспечить отбор проб в течение одного периода полувыведения ривароксабана. В обоих случаях венозная кровь будет взята в пробирки объемом 2,7 мл, содержащие 0,109 М цитрата (BD Vacutainer Systems, Плимут, Великобритания) из локтевой вены.

При последующем посещении всех пациентов будут спрашивать о соблюдении режима лечения ривароксабаном, и они исключаются, если ривароксабан не принимается в соответствии с предписаниями. При втором посещении будет взят образец крови для анализа концентрации ривароксабана (см. пиковое значение диапазона: 20–540 мкг/л). Все лабораторные образцы будут проанализированы в аккредитованных лабораториях университетской больницы Сконе, Лунд или Мальмё.

Сразу после забора крови кровь с цитратом будет перенесена в пластиковые пробирки на 1,5 мл (Sarstedt, Micro tube 1,5 мл, Sarstedt AG & Co. KG, Нюмбрехт, Германия) и разделена на одну температурную группу и одну группу ацидоза, каждая из которых состоит из четырех флаконы.

Флаконы температурной группы будут инкубироваться в течение 20 минут при целевых температурах 28, 33, 37 и 40 градусов Цельсия. Группа ацидоза будет инкубирована при 37 градусах Цельсия и смешана с 15 мкл соляной кислоты (HCl) в концентрациях 0,15 мкМ, 0,10 мкМ, 0,05 мкМ или стерильной водой. Титрование с различными концентрациями HCl будет протестировано перед текущим исследованием с использованием крови здоровых добровольцев с целью достижения клинически значимых заранее определенных уровней pH 6,80, 7,00 и 7,20. После добавления соляной кислоты и стерильной воды рН в каждой пробирке измеряли с помощью рН-метра (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Ленцкирх, Германия). Все тесты были выполнены в течение четырех часов после забора крови.

После инкубации при различных температурах и добавления HCl/стерильной воды все тесты будут проанализированы с использованием одного из двух аппаратов: группа ацидоза с использованием ROTEM с использованием анализа EXTEM. Будет зарегистрировано время свертывания (CT), угол альфа (AA) и время образования сгустка (CFT).

1. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. Влияние геморрагических осложнений у пациентов, получающих таргетные пероральные антикоагулянты: систематический обзор и метаанализ. Кровь. 2014;124(15):2450-8.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Сравнение эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией: метаанализ рандомизированных исследований. Ланцет. 2014;383(9921):955-62.
3. Кирххоф П., Бенусси С., Котеча Д., Альссон А., Атар Д., Касадей Б., Кастелла М., Динер Х.К., Хайдбухель Х., Хендрикс Дж., Хиндрикс Г., Манолис А.С., Олдгрен Дж., Попеску Б.А., Шоттен У., Ван Путте Б., Вардас П., Агеволл С., Камм Дж., Барон Эскивиас Г., Бадтс В., Карерж С., Кассельман Ф., Кока А., Де Катерина Р., Дефтереос С., Добрев Д., Ферро Дж. М., Филиппатос Г., Фитцсимонс Д., Горенек Б., Генун М., Хонлозер С.Х., Колх П., Лип Г.Й.Х., Манолис А., МакМюррей Дж., Пониковски П., Розенхек Р., Рущицка Ф., Савельева И., Шарма С., Сувальски П., Тамарго Д.Л., Тейлор С.Дж., Ван Гелдер И.С., Вурс А.А., Виндекер С., Заморано Д.Л. , Zeppenfeld K. Руководство ESC 2016 г. по лечению мерцательной аритмии, разработанное в сотрудничестве с EACTS. Европейский журнал кардио-торакальной хирургии. 2016;50(5):e1-e88.
4. Гримонпрез М., Симоэнс С., Стербо С., Де Бакер Т.Л., Лахусс Л. Мировые тенденции использования пероральных антикоагулянтов у пациентов с мерцательной аритмией с 2010 по 2018 год: систематический обзор и метаанализ. ЕР Европас. 2021;24(6):887-98.
5. Стейнберг Б.А., Саймон Д.Н., Томас Л., Анселл Дж., Фонароу Г.К., Герш Б.Дж., Ковей П.Р., Махаффи К.В., Петерсон Э.Д., Пиччини Д.П. Ведение большого кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, по сравнению с варфарином в клинической практике (из фазы II реестра результатов для более информированного лечения фибрилляции предсердий [ORBIT-AF II]). Ам Джей Кардиол. 2017;119(10):1590-5.
6. Давенпорт Р.А., Брохи К. Причина коагулопатии, вызванной травмой. Текущее мнение в анестезиологии. 2016;29(2):212-9.
7. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, Komadina R, Maegele M, Nardi G, Riddez L, Samama C-M, Vincent JL, Rossaint R. Европейское руководство по лечению больших кровотечений и коагулопатии после травма: пятое издание. Критическая помощь. 2019;23(1):98.
8. Мур Э.Э., Мур Х.Б., Корнблит Л.З., Нил М.Д., Хоффман М., Матч Н.Дж., Шохль Х., Хант Б.Дж., Сауайя А. Коагулопатия, вызванная травмой. Праймеры Nat Rev Dis. 2021;7(1):30.
9. Иннерхофер П., Фрис Д., Миттермайр М., Иннерхофер Н., фон Ланген Д., Хелл Т., Грубер Г., Шмид С., Фризенекер Б., Лоренц И.Х., Стрёле М., Растнер В., Трюбсбах С., Рааб Х., Тремл Б., Уолли Д., Трейхль B, Mayr A, Kranewitter C, Oswald E. Лечение коагулопатии, вызванной травмой, с использованием концентратов фактора свертывания крови первой линии или свежезамороженной плазмы (RETIC): одноцентровое открытое рандомизированное исследование с параллельными группами. Ланцет Гематол. 2017;4(6):e258-e71.
10. Катчер М.Е., Ховард Б.М., Сперри Дж.Л., Хаббард А.Е., Декер А.Л., Кушьери Дж., Миней Дж.П., Мур Э.Е., Браунштейн Б.Х., Майер Р.В., Коэн М.Дж. Эволюция за порочной триадой: Дифференциальное опосредование травматической коагулопатии травмой, шоком и реанимацией. J Травма неотложной помощи Surg. 2015;78(3):516-23.
11. Де Робертис Э., Козек-Лангенекер С.А., Туфано Р., Романо Г.М., Пьяцца О., Зито Мариноски Г. Коагулопатия, вызванная ацидозом, гипотермией и гипокальциемией при сильном кровотечении. Минерва Анестезиол. 2015;81(1):65-75.
12. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C. Гипотермическая коагулопатия при травмах: влияние различных уровней гипотермии на скорость ферментов, функцию тромбоцитов и фибринолитическую активность. J Травма. 1998;44(5):846-54.
13. Диркманн Д., Ханке А.А., Горлингер К., Питерс Дж. Гипотермия и ацидоз синергетически нарушают коагуляцию в цельной крови человека. Анест Анальг. 2008;106(6):1627-32.
14. Маурер-Спурей Э., Пфайлер Г., Маурер Н., Линднер Х., Глаттер О., Девайн Д.В. Комнатная температура активирует тромбоциты человека. Лаборатория Инвест. 2001;81(4):581-92.
15. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S. Повышенная агрегация и активация тромбоцитов в условиях гипотермии. Тромб Хемост. 2007;98(6):1266-75.
16. Рундгрен М., Энгстрем М. Тромбоэластометрическая оценка влияния гипотермии на систему свертывания крови. Анест Анальг. 2008;107(5):1465-8.
17. Раджагопалан С., Маша Э., На Дж., Сесслер Даниэль И. Влияние легкой периоперационной гипотермии на кровопотерю и потребность в переливании крови. Анестезиология. 2008;108(1):71-7.
18. Han SJ, Zhou ZW, Yang C, Wei KP, Ma JZ, Chu ZF, Gu P. Геморрагический гиповолемический шок, реанимация с помощью раствора Рингера с использованием бикарбоната по сравнению с лактатом: рандомизированное контролируемое исследование CONSORT, сравнивающее исходы пациентов и факторы воспаления крови. Медицина (Балтимор). 2022;101(46):e31671.
19. Аоки К., Йошино А., Йо К., Секине К., Ямадзаки М., Аикава Н. Сравнение растворов лактата и ацетата Рингера и реанимационные эффекты при дисоксии внутренних органов у пациентов с обширными ожогами. Бернс. 2010;36(7):1080-5.
20. Ким Х.Дж., Сон Ю.К., Ан В.С. Влияние введения бикарбоната натрия на смертность у пациентов с лактоацидозом: ретроспективный анализ. ПЛОС Один. 2013;8(6):e65283.
21. Seyve L, Richarme C, Polack B, Marlu R. Влияние четырех прямых пероральных антикоагулянтов на ротационную тромбоэластометрию (ROTEM). Международный журнал лабораторной гематологии. 2018;40(1):84-93.
22. Бугаев Н., Комо Дж. Дж., Голани Г., Фриман Дж. Дж., Сохни Дж. С., Ватсаас С. Дж., Йоркгитис Б. К., Крейнер Л. А., Гарсия Н. М., Азиз Х. А., Паппас П. А., Махони Э. Дж., Браун З. В., Касотакис Г. Тромбоэластография и ротационная тромбоэластометрия у пациентов с кровотечением с коагулопатия: руководство по ведению практики Восточной ассоциации травматологической хирургии. Журнал травматологии и неотложной хирургии. 2020;89(6):999-1017.
23. Chojnowski K, Górski T, Robak M, Treliński J. Влияние терапии ривароксабаном на параметры коагуляции ROTEM у пациентов с венозной тромбоэмболией. Adv Clin Exp Med. 2015;24(6):995-1000.