Os efeitos da hipotermia e acidose na coagulação durante o tratamento com rivaroxabana medidos com ROTEM

Os anticoagulantes orais não contendo vitamina K (NOACs) são amplamente utilizados como profilaxia contra o AVC isquêmico em pacientes com fibrilação atrial e têm substituído os antagonistas da vitamina K (AVK) em muitos casos. Em comparação com o último, eles demonstraram incidência reduzida de acidente vascular cerebral, mortalidade por todas as causas e risco reduzido de sangramento, exceto sangramento gastrointestinal [1,2]. De acordo com as diretrizes da European Society of Cardiology, recomenda-se que pacientes com fibrilação atrial (FA) e escore CHA¬2DS2-VASc adequado (2 para homens e 3 para mulheres) sejam preferencialmente tratados com NOAC em vez de AVK, exceto em casos com estenose mitral significativa ou válvulas cardíacas mecânicas [3]. Tanto a prevalência de pacientes com FA quanto de pacientes tratados com NOAC aumentou na última década [3,4].

Os NOACs disponíveis na prática clínica incluem um inibidor da trombina (dabigatrana) e três inibidores do fator Xa (apixabana, edoxabana, rivaroxabana) [3]. Essas drogas conduzem o sangue de um paciente de coagulação para sangramento, e controlar essa tendência é importante para os médicos durante hemorragia ou coagulopatia, que ocorrem, por exemplo, no cenário de trauma [5,6].

O trauma é uma causa significativa de mortalidade em todo o mundo e, entre os pacientes que sofrem de lesões traumáticas, a principal causa de morte evitável é o sangramento descontrolado [7,8]. Foi demonstrado que a coagulopatia contribui para o sangramento em até um terço dos casos de trauma, predizendo falência de órgãos e mortalidade [6-8]. Esta coagulopatia induzida por trauma (TIC) está associada com hipotermia e acidose [6,9,10]. Para evitar mais coagulopatia, as diretrizes atuais de trauma recomendam que a temperatura corporal e o pH sejam mantidos dentro da faixa de referência normal. Coagulopatia, hipotermia e acidose passaram a ser coletivamente conhecidas como a "tríade letal" [7].

Para pacientes com trauma, a hipotermia está associada a maior uso de hemoderivados e aumento da mortalidade/morbidade [7]. Como a hipotermia afeta a hemostasia e a perda de sangue tem sido investigada em vários estudos [11-17]. Foi demonstrado que a hipotermia piora a função da hemostasia secundária através da redução temporária da síntese de fibrinogênio e inibição da fase de iniciação da geração de trombina [11]. Os efeitos da hipotermia na hemostasia primária são multifacetados, a hipotermia em níveis mais leves e mais graves demonstrou ativar plaquetas e inibir a função plaquetária em diferentes estudos [11,14,15]. Estudos sobre os efeitos da hipotermia na coagulação mostraram comprometimento em níveis leves de hipotermia que progressivamente se tornam mais fortes à medida que a temperatura diminui [13,16]. Em pacientes traumatizados, 34 graus Celsius mostrou ser um limiar abaixo do qual a coagulopatia aparece, enquanto temperaturas acima foram associadas ao aumento da coagulação [12]. Para o ambiente intraoperatório, uma meta-análise de 14 estudos randomizados controlados descobriu que mesmo a hipotermia leve (< 1 ֯C) aumentou significativamente a perda de sangue [17]. Os efeitos da hipotermia sobre a coagulação demonstraram ser reversíveis com o retorno da normotermia [11].

A acidose está associada à coagulopatia [10]. A diminuição dos níveis de pH tem sido associada à formação de coágulos prejudicada e, em modelos animais, a indução de acidose resulta em aumento da fibrinólise e cria uma disfunção da coagulação que permanece após a restauração do pH normal [11]. Em comparação com a hipotermia, a acidose não parece afetar a fase de iniciação da geração de trombina, mas sim a fase de propagação [11]. É difícil discernir uma relação de causalidade entre acidose e mortalidade por trauma, pois a acidose também é causada por lesões traumáticas, uma vez que o sine qua non do choque hipovolêmico é a perfusão tissular inadequada, levando ao metabolismo celular anaeróbio e ao aumento do conteúdo de lactato no sangue [7,18]. Curiosamente, porém, o déficit de base foi capaz de prever a extensão do choque pós-traumático e da mortalidade, embora não se correlacione estritamente com o lactato, o último exibindo mais especificamente a extensão da hipoperfusão tecidual [7]. Os fluidos com capacidade de restaurar o pH mostraram benefícios clínicos para pacientes com trauma, pois a solução bicarbonatada de Ringer demonstrou menos complicações associadas ao choque para pacientes com lesões traumáticas do fígado em comparação com o Ringer lactato em um estudo, e o acetato de Ringer restaurou mais rapidamente a disoxia esplâncnica em outro estudo prospectivo, incluindo vítimas de queimaduras [18,19]. Por outro lado, a mortalidade aumentou para pacientes com acidose láctica tratados com bicarbonato de sódio [20].

A hipotermia e a acidose frequentemente coexistem e as temperaturas corporais inferiores a 35 graus Celsius demonstraram estar correlacionadas com a acidose [7]. Os efeitos da hipotermia e acidose na coagulação do sangue total in vitro, foram previamente estudados usando tromboelastometria rotacional (ROTEM) [13]. Para a hipotermia, foi observado um aumento significativo no tempo de coagulação (CT) e no tempo de formação do coágulo (CFT), enquanto a acidose isoladamente não produziu esses efeitos significativos [13]. Curiosamente, no entanto, a combinação de acidose com hipotermia piorou os efeitos desta última, proporcionando aumentos de CT e CFT em temperaturas mais altas, e um efeito sinérgico entre acidose e hipotermia pode ser demonstrado [13]. O ROTEM é comumente usado para monitoramento de pacientes internados por sangramento grave ou usado durante cirurgia cardíaca [21]. Transfusões de sangue guiadas por ROTEM têm sido associadas a intervenções hemostáticas invasivas reduzidas e redução da mortalidade por trauma [22].

O ensaio ROTEM EXTEM demonstrou anteriormente ser mais sensível a concentrações elevadas de NOAC no sangue em comparação com outros ensaios ROTEM, com uma relação linear demonstrada entre concentrações crescentes de NOAC e tempo de coagulação prolongado (CT) [21]. A sensibilidade do EXTEM é maior para concentrações de Rivaroxabana em comparação com Apixabana [21]. Foi demonstrado anteriormente que a TC do ensaio EXTEM pode representar com precisão o efeito anticoagulante da rivaroxabana em pacientes que sofrem de tromboembolismo venoso (TEV) [23].

Em resumo, o ensaio EXTEM pode detectar o efeito da rivaroxabana, bem como os efeitos da acidose e hipotermia [13,21,23]. No entanto, tanto quanto sabemos, a possibilidade de quaisquer efeitos sinérgicos de acidose ou hipotermia juntamente com NOACs no ensaio EXTEM nunca foi explorada. Dada a prevalência aumentada de pacientes tratados com NOAC e a importância da acidose e hipotermia no sangramento crítico, desenhamos o presente estudo experimental com o objetivo de investigar os efeitos da rivaroxabana em conjunto com hipotermia ou acidose usando o ensaio ROTEM EXTEM. A hipótese era que um prolongamento sinérgico de hipotermia ou acidose e rivaroxabana poderia ser detectado no início da formação de coágulos demonstrado na variável de resultado primário, CT do ensaio ROTEM EXTEM. Variáveis ​​de desfecho secundário incluíram efeito direto na CT e efeitos diretos e sinérgicos na CFT e AA de hipotermia e acidose detectados no ensaio ROTEM EXTEM.

Métodos Serão incluídos pacientes adultos com mais de 18 anos de idade, que se apresentem no departamento de emergência durante o horário de expediente no Skåne University Hospital Lund, Suécia, que estão planejados para o tratamento com rivaroxabana. Amostras de sangue da linha de base serão coletadas antes da primeira dose de rivaroxabana (15 mg) e um segundo conjunto de amostras de sangue será coletado em uma visita de acompanhamento no dia seguinte após a administração de duas doses de rivaroxabana, sendo a última dose tomada por o paciente na manhã da visita de acompanhamento e, assim, garantir a amostragem dentro de uma meia-vida de rivaroxabana. Em ambas as ocasiões, sangue venoso será coletado em tubos de 2,7 ml contendo citrato 0,109 M (BD Vacutainer Systems, Plymouth, Reino Unido) de uma veia antecubital.

Na visita de acompanhamento, todos os pacientes serão questionados sobre a adesão à medicação rivaroxabana e serão excluídos se a rivaroxabana não tiver sido tomada conforme prescrito. Na segunda visita, será coletada uma amostra de sangue para análise da concentração de rivaroxabana (ref. valor de pico da faixa: 20 - 540 µg/L). Todas as amostras laboratoriais serão analisadas nos laboratórios credenciados do Skåne University Hospital Lund ou Malmö.

Imediatamente após a coleta de sangue, o sangue citrato será transferido para tubos de ensaio de plástico de 1,5 ml (Sarstedt, Microtubo 1,5 ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Alemanha) e dividido em um grupo de temperatura e um grupo de acidose, cada um composto por quatro frascos.

Os frascos do grupo de temperatura serão incubados por 20 minutos em suas temperaturas-alvo de 28, 33, 37 e 40 graus Celsius. O grupo acidose será incubado a 37 graus Celsius e misturado com 15 µl de ácido clorídrico (HCl) nas concentrações de 0,15 µM, 0,10 µM, 0,05 µM ou água estéril. A titulação com as diferentes concentrações de HCl será testada antes do estudo atual usando sangue de voluntários saudáveis, com o objetivo de atingir os níveis de pH pré-definidos clinicamente relevantes de 6,80, 7,00 e 7,20. Após a adição de ácido clorídrico e água estéril, o pH em cada tubo foi medido usando um medidor de pH (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Alemanha). Todos os testes foram realizados dentro de quatro horas após a coleta de sangue.

Após incubação em diferentes temperaturas e adição de HCl/água estéril, todos os testes serão analisados ​​usando uma de duas máquinas: o grupo acidose usando ROTEM usando o ensaio EXTEM. O tempo de coagulação (CT), o ângulo alfa (AA) e o tempo de formação do coágulo (CFT) serão registrados.

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