De effecten van hypothermie en acidose op stolling tijdens behandeling met Rivaroxaban gemeten met ROTEM

Niet-vitamine K orale anticoagulantia (NOAC's) worden veel gebruikt als profylaxe tegen ischemische beroerte bij patiënten met atriumfibrilleren en hebben in veel gevallen vitamine K-antagonisten (VKA) vervangen. In vergelijking met laatstgenoemde hebben ze een verminderde incidentie van beroerte, sterfte door alle oorzaken en een verminderd risico op bloedingen aangetoond, behalve gastro-intestinale bloedingen [1,2]. Volgens richtlijnen van de European Society of Cardiology wordt aanbevolen dat patiënten met atriumfibrilleren (AF) en een adequate CHA¬2DS2-VASc-score (2 voor mannen en 3 voor vrouwen) bij voorkeur worden behandeld met NOAC in plaats van VKA, behalve in gevallen met significante mitralisklepstenose of mechanische hartkleppen [3]. Zowel de prevalentie van patiënten met AF als van patiënten behandeld met NOAC is de afgelopen tien jaar toegenomen [3,4].

De in de klinische praktijk beschikbare NOAC's omvatten één trombineremmer (dabigatran) en drie factor Xa-remmers (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) [3]. Deze medicijnen stuwen het bloed van een patiënt verder van stolling naar bloeding, en het beheersen van deze neiging is belangrijk voor clinici tijdens bloedingen of coagulopathie, die beide bijvoorbeeld optreden bij trauma [5,6].

Trauma is wereldwijd een belangrijke doodsoorzaak en onder patiënten die lijden aan traumatische verwondingen is ongecontroleerde bloeding de belangrijkste oorzaak van vermijdbare dood [7,8]. Van coagulopathie is aangetoond dat het bijdraagt ​​aan bloedingen in maar liefst een derde van de traumagevallen, wat orgaanfalen en mortaliteit voorspelt [6-8]. Deze trauma-geïnduceerde coagulopathie (TIC) is geassocieerd met hypothermie en acidose [6,9,10]. Om verdere coagulopathie te voorkomen bevelen de huidige traumarichtlijnen aan dat zowel de lichaamstemperatuur als de pH binnen het normale referentiebereik worden gehouden. Coagulopathie, hypothermie en acidose zijn gezamenlijk bekend geworden als de 'dodelijke triade' [7].

Bij traumapatiënten wordt onderkoeling geassocieerd met een groter gebruik van bloedproducten en een verhoogde mortaliteit/morbiditeit [7]. Hoe hypothermie de hemostase en bloedverlies beïnvloedt, is in verschillende onderzoeken onderzocht [11-17]. Het is aangetoond dat hypothermie de functie van secundaire hemostase verslechtert door tijdelijke vermindering van fibrinogeensynthese en remming van de initiatiefase van trombinevorming [11]. De effecten van hypothermie op de primaire hemostase zijn veelzijdig, hypothermie op zowel mildere als ernstigere niveaus heeft in verschillende onderzoeken aangetoond dat zowel bloedplaatjes worden geactiveerd als de functie van bloedplaatjes wordt geremd [11,14,15]. Studies naar de effecten van hypothermie op de stolling hebben stoornissen aangetoond bij milde niveaus van hypothermie, die progressief sterker worden naarmate de temperatuur daalt [13,16]. Bij traumapatiënten is gebleken dat 34 graden Celsius een drempelwaarde is waaronder coagulopathie optreedt, terwijl temperaturen daarboven geassocieerd zijn met verhoogde coagulatie [12]. Voor de intra-operatieve setting bleek uit een meta-analyse van 14 gerandomiseerde gecontroleerde studies dat zelfs lichte hypothermie (< 1 ֯C) het bloedverlies significant verhoogde [17]. De effecten van hypothermie op stolling zijn omkeerbaar aangetoond bij terugkeer van normothermie [11].

Acidose is geassocieerd met coagulopathie [10]. Dalende pH-niveaus zijn in verband gebracht met verminderde stolselvorming en in diermodellen resulteert inductie van acidose in verhoogde fibrinolyse en creëert een stollingsdisfunctie die blijft bestaan ​​na herstel van de normale pH [11]. Vergeleken met hypothermie lijkt acidose niet de initiatiefase van trombinevorming te beïnvloeden, maar eerder de voortplantingsfase [11]. Het is moeilijk om een ​​causale relatie tussen acidose en sterfte als gevolg van trauma te onderscheiden, aangezien acidose ook wordt veroorzaakt door traumatische verwondingen, aangezien de conditio sine qua non van hypovolemische shock onvoldoende weefselperfusie is, wat leidt tot anaëroob celmetabolisme en een verhoogd lactaatgehalte in het bloed. [7,18]. Het is echter interessant dat het basedeficit de mate van posttraumatische shock en mortaliteit kan voorspellen, ook al correleert het niet strikt met lactaat, waarbij de laatste meer specifiek de mate van weefselhypoperfusie weergeeft [7]. Vloeistoffen met pH-herstellende eigenschappen hebben klinische voordelen voor traumapatiënten aangetoond, aangezien Ringer's oplossing met bicarbonaat minder complicaties aantoonde die verband houden met shock voor patiënten met traumatische leverbeschadigingen in vergelijking met Ringer-lactaat in één onderzoek, en Ringer-acetaat sneller herstelde splanchnische dysoxie in een ander prospectief onderzoek, waaronder slachtoffers van brandwonden [18,19]. Aan de andere kant nam de mortaliteit toe voor patiënten met lactaatacidose die werden behandeld met natriumbicarbonaat [20].

Onderkoeling en acidose komen vaak samen voor en er is aangetoond dat lichaamstemperaturen van minder dan 35 graden Celsius verband houden met acidose [7]. De effecten van hypothermie en acidose op volbloedstolling in vitro zijn eerder bestudeerd met behulp van Rotational Thromboelastometry (ROTEM) [13]. Voor hypothermie werd een significante toename van de stollingstijd (CT) en stolselvormingstijd (CFT) waargenomen, terwijl acidose alleen deze significante effecten niet veroorzaakte [13]. Interessant is echter dat het combineren van acidose met hypothermie de effecten van de laatste verergerde, waardoor CT en CFT toenamen bij hogere temperaturen, en een synergetisch effect tussen acidose en hypothermie kon worden aangetoond [13]. ROTEM wordt vaak gebruikt voor het monitoren van patiënten die zijn opgenomen wegens ernstige bloedingen of worden gebruikt tijdens hartchirurgie [21]. Bloedtransfusies geleid door ROTEM zijn in verband gebracht met verminderde invasieve hemostatische interventies en vermindering van mortaliteit als gevolg van trauma [22].

Eerder is aangetoond dat de ROTEM-assay EXTEM gevoeliger is voor verhoogde NOAC-concentraties in het bloed in vergelijking met andere ROTEM-assays, met een aangetoond lineair verband tussen toenemende NOAC-concentraties en verlengde stollingstijd (CT) [21]. De gevoeligheid van EXTEM is groter voor concentraties van Rivaroxaban in vergelijking met Apixaban [21]. Eerder is aangetoond dat CT van de EXTEM-test nauwkeurig het antistollingseffect van Rivaroxaban kan weergeven bij patiënten die lijden aan veneuze trombo-embolie (VTE) [23].

Samenvattend kan de EXTEM-assay zowel het effect van rivaroxaban als de effecten van acidose en hypothermie detecteren [13,21,23]. Voor zover ons bekend is de mogelijkheid van eventuele synergetische effecten van acidose of hypothermie samen met NOAC's op de EXTEM-assay echter nooit onderzocht. Gezien de toegenomen prevalentie van patiënten die met NOAC worden behandeld en het belang van acidose en hypothermie bij kritieke bloedingen, hebben we de huidige experimentele studie ontworpen met als doel de effecten van Rivaroxaban samen met hypothermie of acidose te onderzoeken met behulp van de ROTEM-assay EXTEM. De hypothese was dat een synergetische verlenging van hypothermie of acidose en rivaroxaban kon worden gedetecteerd in het begin van stolselvorming, aangetoond in de primaire uitkomstvariabele CT van de ROTEM-assay EXTEM. Secundaire uitkomstvariabelen omvatten direct effect op CT en directe en synergetische effecten op CFT en AA van hypothermie en acidose gedetecteerd in de ROTEM-assay EXTEM.

Methoden Volwassen patiënten ouder dan 18 jaar die zich tijdens kantooruren melden bij de afdeling spoedeisende hulp van het Skåne Universitair Ziekenhuis in Lund, Zweden en die een behandeling met rivaroxaban gepland hebben, zullen worden opgenomen. Baseline-bloedmonsters zullen worden genomen voorafgaand aan de eerste dosis rivaroxaban (15 mg) en een tweede set bloedmonsters zal worden genomen bij een vervolgbezoek de volgende dag nadat twee doses rivaroxaban zijn ingenomen, waarbij de laatste dosis wordt ingenomen door de patiënt op de ochtend van het vervolgbezoek en zorgt zo voor bemonstering binnen één halfwaardetijd van rivaroxaban. Bij beide gelegenheden wordt veneus bloed afgenomen in buisjes van 2,7 ml die 0,109 M citraat bevatten (BD Vacutainer Systems, Plymouth, VK) uit een antecubitale ader.

Bij het vervolgbezoek wordt aan alle patiënten gevraagd of ze de rivaroxaban-medicatie naleven en werden ze uitgesloten als rivaroxaban niet volgens voorschrift was ingenomen. Bij het tweede bezoek wordt bloed afgenomen voor analyse van de rivaroxabanconcentratie (ref. bereik piekwaarde: 20 - 540 µg/L). Alle laboratoriummonsters worden geanalyseerd in de geaccrediteerde laboratoria van het Skåne University Hospital Lund of Malmö.

Onmiddellijk na bloedafname wordt citraatbloed overgebracht in plastic reageerbuisjes van 1,5 ml (Sarstedt, Micro tube 1,5 ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Duitsland) en verdeeld in één temperatuurgroep en één acidosegroep, elk bestaande uit vier flesjes.

De flesjes met de temperatuurgroep worden gedurende 20 minuten geïncubeerd bij hun beoogde doeltemperaturen van 28, 33, 37 en 40 graden Celsius. De acidosegroep wordt geïncubeerd bij 37 graden Celsius en gemengd met 15 µl zoutzuur (HCl) in concentraties van 0,15 µM, 0,10 µM, 0,05 µM of steriel water. Titratie met de verschillende HCl-concentraties zal voorafgaand aan de huidige studie worden getest met bloed van gezonde vrijwilligers, met als doel de klinisch relevante, vooraf gedefinieerde pH-waarden van 6,80, 7,00 en 7,20 te bereiken. Na toevoeging van zoutzuur en steriel water werd de pH in elke buis gemeten met behulp van een pH-meter (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Duitsland). Alle tests werden uitgevoerd binnen vier uur na bloedafname.

Na incubatie bij verschillende temperaturen en de toevoeging van HCl/steriel water, zullen alle tests worden geanalyseerd met behulp van een van de twee machines: de acidosegroep met behulp van ROTEM met behulp van de EXTEM-assay. Stollingstijd (CT), alfahoek (AA) en stolselvormingstijd (CFT) worden geregistreerd.

1. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. De impact van bloedingscomplicaties bij patiënten die doelspecifieke orale anticoagulantia krijgen: een systematische review en meta-analyse. Bloed. 2014;124(15):2450-8.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van nieuwe orale anticoagulantia met warfarine bij patiënten met atriumfibrilleren: een meta-analyse van gerandomiseerde onderzoeken. De Lancet. 2014;383(9921):955-62.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener H-C, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P, Agewall S, Camm J, Baron Esquivias G, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GYH, Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tamargo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamorano JL , Zeppenfeld K. 2016 ESC-richtlijnen voor de behandeling van atriumfibrilleren, ontwikkeld in samenwerking met EACTS. European Journal of Cardio-thoracale chirurgie. 2016;50(5):e1-e88.
4. Grymonprez M, Simoens C, Steurbaut S, De Backer TL, Lahousse L. Wereldwijde trends in het gebruik van orale anticoagulantia bij patiënten met atriumfibrilleren van 2010 tot 2018: een systematische review en meta-analyse. EP Europace. 2021;24(6):887-98.
5. Steinberg BA, Simon DN, Thomas L, Ansell J, Fonarow GC, Gersh BJ, Kowey PR, Mahaffey KW, Peterson ED, Piccini JP. Beheer van ernstige bloedingen bij patiënten met boezemfibrilleren behandeld met orale anticoagulantia die geen vitamine K-antagonist zijn in vergelijking met warfarine in de klinische praktijk (uit fase II van het Outcomes Registry for Better Informed Treatment of atrial Fibrillation [ORBIT-AF II]). Ben J Cardiol. 2017;119(10):1590-5.
6. Davenport RA, Brohi K. Oorzaak van trauma-geïnduceerde coagulopathie. Huidige mening in anesthesiologie. 2016;29(2):212-9.
7. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, Komadina R, Maegele M, Nardi G, Riddez L, Samama CM, Vincent JL, Rossaint R. De Europese richtlijn voor het beheer van ernstige bloedingen en coagulopathie volgt trauma: vijfde editie. Kritieke zorg. 2019;23(1):98.
8. Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ, Neal MD, Hoffman M, Mutch NJ, Schöchl H, Hunt BJ, Sauaia A. Trauma-geïnduceerde coagulopathie. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):30.
9. Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M, Innerhofer N, von Langen D, Hell T, Gruber G, Schmid S, Friesenecker B, Lorenz IH, Ströhle M, Rastner V, Trübsbach S, Raab H, Treml B, Wally D, Treichl B, Mayr A, Kranewitter C, Oswald E. Omkering van trauma-geïnduceerde coagulopathie met behulp van eerstelijns stollingsfactorconcentraten of vers ingevroren plasma (RETIC): een single-center, parallelle groep, open-label, gerandomiseerde studie. Lancet Haematol. 2017;4(6):e258-e71.
10. Kutcher ME, Howard BM, Sperry JL, Hubbard AE, Decker AL, Cuschieri J, Minei JP, Moore EE, Brownstein BH, Maier RV, Cohen MJ. Evolueren voorbij de vicieuze triade: differentiële bemiddeling van traumatische coagulopathie door verwonding, shock en reanimatie. J Trauma Acute Care Surg. 2015;78(3):516-23.
11. De Robertis E, Kozek-Langecker SA, Tufano R, Romano GM, Piazza O, Zito Marinosci G. Coagulopathie geïnduceerd door acidose, hypothermie en hypocalciëmie bij ernstige bloedingen. Minerva anestesiol. 2015;81(1):65-75.
12. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C. Hypothermische coagulopathie bij trauma: effect van verschillende niveaus van onderkoeling op enzymsnelheid, bloedplaatjesfunctie en fibrinolytische activiteit. J trauma. 1998;44(5):846-54.
13. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, Peters J. Hypothermie en acidose belemmeren synergetisch de stolling in menselijk volbloed. Anest Analg. 2008;106(6):1627-32.
14. Maurer-Spurej E, Pfeiler G, Maurer N, Lindner H, Glatter O, Devine DV. Kamertemperatuur activeert menselijke bloedplaatjes. Lab Invest. 2001;81(4):581-92.
15. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S. Verbeterde aggregatie en activering van bloedplaatjes onder omstandigheden van onderkoeling. Tromb Haemost. 2007;98(6):1266-75.
16. Rundgren M, Engström M. Een trombo-elastometrische evaluatie van de effecten van hypothermie op het stollingssysteem. Anest Analg. 2008;107(5):1465-8.
17. Rajagopalan S, Mascha E, Na J, Sessler Daniel I. De effecten van milde peri-operatieve hypothermie op bloedverlies en transfusievereiste. Anesthesiologie. 2008;108(1):71-7.
18. Han SJ, Zhou ZW, Yang C, Wei KP, Ma JZ, Chu ZF, Gu P. Hemorragische, hypovolemische shock gereanimeerd met Ringer's oplossing met behulp van bicarbonaat versus lactaat: een CONSORT-gerandomiseerde gecontroleerde studie waarin patiëntresultaten en bloedontstekingsfactoren worden vergeleken. Geneeskunde (Baltimore). 2022;101(46):e31671.
19. Aoki K, Yoshino A, Yoh K, Sekine K, Yamazaki M, Aikawa N. Een vergelijking van Ringer's lactaat- en acetaatoplossingen en reanimatie-effecten op splanchnische dysoxie bij patiënten met uitgebreide brandwonden. Brandwonden. 2010;36(7):1080-5.
20. Kim HJ, zoon YK, een WS. Effect van toediening van natriumbicarbonaat op mortaliteit bij patiënten met lactaatacidose: een retrospectieve analyse. PLoS Een. 2013;8(6):e65283.
21. Seyve L, Richarme C, Polack B, Marlu R. Impact van vier directe orale anticoagulantia op rotatietrombo-elastometrie (ROTEM). Internationaal tijdschrift voor laboratoriumhematologie. 2018;40(1):84-93.
22. Bugaev N, Como JJ, Golani G, Freeman JJ, Sawhney JS, Vatsaas CJ, Yorkgitis BK, Kreiner LA, Garcia NM, Aziz HA, Pappas PA, Mahoney EJ, Brown ZW, Kasotakis G. Trombo-elastografie en rotatietrombo-elastometrie bij bloedende patiënten met coagulopathie: Richtlijn voor praktijkbeheer van de Eastern Association for the Surgery of Trauma. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2020;89(6):999-1017.
23. Chojnowski K, Górski T, Robak M, Treliński J. Effecten van Rivaroxaban-therapie op ROTEM-coagulatieparameters bij patiënten met veneuze trombo-embolie. Adv Clin Exp Med. 2015;24(6):995-1000.