Hypotermian ja asidoosin vaikutukset koagulaatioon rivaroksabaanihoidon aikana ROTEM-mittauksella

Ei-vitamiinia sisältäviä oraalisia antikoagulantteja (NOAC) käytetään laajalti iskeemisen aivohalvauksen ehkäisyyn potilailla, joilla on eteisvärinä, ja ne ovat monissa tapauksissa korvanneet K-vitamiiniantagonistit (VKA). Viimeksi mainittuihin verrattuna he ovat osoittaneet vähentyneen aivohalvauksen ilmaantumisen, kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden ja pienentyneen verenvuodon riskin, lukuun ottamatta maha-suolikanavan verenvuotoa [1,2]. European Society of Cardiology -järjestön ohjeiden mukaan potilaita, joilla on eteisvärinä (AF) ja riittävä CHA¬2DS2-VASc-pistemäärä (2 miehillä ja 3 naisilla), hoidetaan ensisijaisesti NOAC:lla VKA:n sijaan, paitsi jos merkittävä mitraalistenoosi tai mekaaniset sydänläpät [3]. Sekä AF-potilaiden että NOAC-potilaiden esiintyvyys on lisääntynyt viimeisen vuosikymmenen aikana [3,4].

Kliinisessä käytännössä saatavilla olevat NOAC:t sisältävät yhden trombiinin estäjän (dabigatraani) ja kolme tekijä Xa:n estäjää (apiksabaani, edoksabaani, rivaroksabaani) [3]. Nämä lääkkeet ajavat potilaan verta edelleen hyytymisestä kohti verenvuotoa, ja tämän taipumuksen hallitseminen on tärkeää lääkäreille verenvuodon tai koagulopatian aikana, joita molempia esiintyy esimerkiksi trauman yhteydessä [5,6].

Trauma on merkittävä kuolinsyy maailmanlaajuisesti, ja traumaattisista vammoista kärsivien potilaiden keskuudessa tärkein estettävissä olevan kuoleman syy on hallitsematon verenvuoto [7,8]. Koagulopatian on osoitettu lisäävän verenvuotoa jopa kolmanneksessa traumatapauksista, mikä ennustaa elinten vajaatoimintaa ja kuolleisuutta [6-8]. Tämä trauman aiheuttama koagulopatia (TIC) liittyy hypotermiaan ja asidoosiin [6,9,10]. Koagulopatian lisääntymisen estämiseksi nykyiset traumatautiohjeet suosittelevat, että sekä ruumiinlämpö että pH pidetään normaalilla viitealueella. Koagulopatia, hypotermia ja asidoosi tunnetaan yhteisesti "tappavana kolmikkona" [7].

Traumapotilailla hypotermia liittyy lisääntyneeseen verituotteiden käyttöön ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen/sairastumiseen [7]. Hypotermian vaikutusta hemostaasiin ja verenhukkaan on tutkittu useissa tutkimuksissa [11-17]. Hypotermian on osoitettu heikentävän sekundaarisen hemostaasin toimintaa vähentämällä tilapäisesti fibrinogeenisynteesiä ja estämällä trombiinin muodostumisen aloitusvaihetta [11]. Hypotermian vaikutukset primaariseen hemostaasiin ovat monitahoisia, hypotermian sekä lievemmällä että vakavammalla tasolla on osoitettu sekä aktivoivan verihiutaleita että estävän verihiutaleiden toimintaa eri tutkimuksissa [11,14,15]. Tutkimukset hypotermian vaikutuksista koagulaatioon ovat osoittaneet heikentymistä lievillä hypotermiatasoilla, mikä voimistuu asteittain lämpötilan laskiessa [13,16]. Traumapotilailla 34 celsiusasteen on osoitettu olevan kynnys, jonka alapuolella koagulopatia esiintyy, kun taas sen yläpuolella olevat lämpötilat liittyvät lisääntyneeseen koagulaatioon [12]. Leikkauksen aikana tehdyssä 14 satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen meta-analyysissä havaittiin, että jopa lievä hypotermia (< 1 °C) lisäsi merkittävästi verenhukkaa [17]. Hypotermian vaikutukset koagulaatioon on osoitettu palautuvan normotermian palattua [11].

Asidoosi liittyy koagulopatiaan [10]. PH:n aleneminen on yhdistetty heikentyneeseen hyytymän muodostukseen, ja eläinmalleissa asidoosin induktio johtaa lisääntyneeseen fibrinolyysiin ja aiheuttaa hyytymishäiriön, joka säilyy normaalin pH:n palautumisen jälkeen [11]. Verrattuna hypotermiaan asidoosi ei näytä vaikuttavan trombiinin muodostumisen aloitusvaiheeseen, vaan pikemminkin leviämisvaiheeseen [11]. Asidoosin ja traumakuolleisuuden välistä syy-yhteyttä on vaikea erottaa, koska asidoosiin vaikuttavat myös traumaattiset vammat, koska hypovoleemisen shokin ehdoton edellytys on riittämätön kudosperfuusio, joka johtaa anaerobiseen solujen aineenvaihduntaan ja veren laktaattipitoisuuden lisääntymiseen. [7,18]. Mielenkiintoista on kuitenkin, että emäsvaje on kyennyt ennustamaan trauman jälkeisen shokin ja kuolleisuuden laajuuden, vaikka se ei korreloikaan tiukasti laktaatin kanssa, vaan jälkimmäinen osoittaa tarkemmin kudosten hypoperfuusion laajuutta [7]. Nesteet, joilla on pH-arvoa palauttavia ominaisuuksia, ovat osoittaneet kliinisiä etuja traumapotilaille, koska bikarbonoitu Ringerin liuos osoitti vähemmän sokkiin liittyviä komplikaatioita traumaattisista maksavaurioista kärsiville potilaille verrattuna Ringerin laktaattiin yhdessä tutkimuksessa, ja Ringer-asetaatti palautti nopeammin splanchnisen dysoksian toisessa prospektiivisessa tutkimuksessa, mukaan lukien palovammoja [18,19]. Toisaalta kuolleisuus lisääntyi maitohappoasidoosipotilailla, joita hoidettiin natriumbikarbonaatilla [20].

Hypotermia ja asidoosi esiintyvät usein rinnakkain, ja alle 35 celsiusasteen ruumiinlämpötilojen on osoitettu korreloivan asidoosin kanssa [7]. Hypotermian ja asidoosin vaikutuksia kokoveren hyytymiseen in vitro on aiemmin tutkittu käyttämällä rotaatiotromboelastometriaa (ROTEM) [13]. Hypotermian osalta havaittiin merkitsevä lisääntyminen hyytymisajassa (CT) ja hyytymän muodostumisajassa (CFT), kun taas asidoosi yksinään ei aiheuttanut näitä merkittäviä vaikutuksia [13]. Mielenkiintoista on kuitenkin, että asidoosin yhdistäminen hypotermiaan pahensi jälkimmäisen vaikutuksia, mikä lisäsi CT:tä ja CFT:tä korkeammissa lämpötiloissa, ja synergistinen vaikutus asidoosin ja hypotermian välillä voitiin osoittaa [13]. ROTEMia käytetään yleisesti potilaiden seurantaan, jotka on otettu vakavan verenvuodon vuoksi tai joita käytetään sydänleikkauksen aikana [21]. ROTEM-ohjatut verensiirrot on yhdistetty invasiivisten hemostaattisten interventioiden vähenemiseen ja traumakuolleisuuden vähenemiseen [22].

ROTEM-testin EXTEM on aiemmin osoitettu olevan herkempi kohonneille NOAC-pitoisuuksille veressä verrattuna muihin ROTEM-määrityksiin, ja nousevien NOAC-pitoisuuksien ja pidentyneen hyytymisajan (CT) välillä on osoitettu lineaarista suhdetta [21]. EXTEM:n herkkyys on suurempi rivaroksabaanipitoisuuksilla kuin apiksabaani [21]. Aiemmin on osoitettu, että EXTEM-määrityksen CT voi edustaa tarkasti rivaroksabaanin antikoagulanttivaikutusta potilailla, jotka kärsivät laskimotromboemboliasta (VTE) [23].

Yhteenvetona voidaan todeta, että EXTEM-määritys voi havaita rivaroksabaanin vaikutuksen sekä asidoosin ja hypotermian vaikutukset [13,21,23]. Parhaan tietomme mukaan asidoosin tai hypotermian synergististen vaikutusten mahdollisuutta yhdessä NOAC:iden kanssa ei ole kuitenkaan koskaan tutkittu EXTEM-määrityksessä. Ottaen huomioon NOAC:lla hoidettujen potilaiden lisääntyneen esiintyvyyden ja asidoosin ja hypotermian merkityksen kriittisissä verenvuodoissa, suunnittelimme nykyisen kokeellisen tutkimuksen tarkoituksenamme tutkia rivaroksabaanin vaikutuksia yhdessä hypotermian tai asidoosin kanssa käyttämällä ROTEM-määritystä EXTEM. Hypoteesi oli, että hypotermian tai asidoosin ja rivaroksabaanin synergistinen piteneminen voidaan havaita hyytymän muodostumisen alkaessa, mikä osoitettiin ROTEM-määrityksen EXTEM ensisijaisessa tulosmuuttujassa, CT:ssä. Toissijaiset tulosmuuttujat sisälsivät ROTEM-määrityksessä EXTEM havaitun hypotermian ja asidoosin suoran vaikutuksen CT:hen sekä suorat ja synergistiset vaikutukset CFT:hen ja AA:han.

Menetelmät Yli 18-vuotiaat aikuispotilaat, jotka ilmoittavat päivystykseen virka-aikana Skånen yliopistollisessa sairaalassa Lundissa, Ruotsissa, joille on suunniteltu rivaroksabaanihoitoa, otetaan mukaan. Perusverinäytteitä otetaan ennen ensimmäistä rivaroksabaaniannosta (15 mg) ja toinen verinäytteet otetaan seurantakäynnillä seuraavana päivänä kahden rivaroksabaaniannoksen ottamisen jälkeen. Myöhempi annos otetaan potilasta seurantakäynnin aamuna ja näin varmistaen näytteenoton rivaroksabaanin yhden puoliintumisajan sisällä. Molemmissa tapauksissa laskimoveri otetaan 2,7 ml:n putkiin, jotka sisältävät 0,109 M sitraattia (BD Vacutainer Systems, Plymouth, UK) kyynärpääsuonesta.

Seurantakäynnillä kaikilta potilailta pyydetään noudattamaan rivaroksabaanilääkitystä, ja heidät suljettiin pois, jos rivaroksabaania ei ollut otettu ohjeiden mukaan. Toisella käynnillä otetaan verinäyte rivaroksabaanipitoisuuden analysoimiseksi (viite. alueen huippuarvo: 20 - 540 µg/l). Kaikki laboratorionäytteet analysoidaan Skånen yliopistollisen sairaalan Lundin tai Malmön akkreditoiduissa laboratorioissa.

Välittömästi verinäytteen ottamisen jälkeen sitraattiveri siirretään 1,5 ml:n muovisiin koeputkiin (Sarstedt, Micro tube 1,5 ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Saksa) ja jaetaan yhteen lämpötilaryhmään ja yhteen asidoosiryhmään, joista jokainen koostuu neljästä injektiopulloja.

Lämpöryhmien injektiopulloja inkuboidaan 20 minuuttia niiden tavoitelämpötiloissa 28, 33, 37 ja 40 celsiusastetta. Asidoosiryhmää inkuboidaan 37 celsiusasteessa ja sekoitetaan 15 ul:aan suolahappoa (HCl) pitoisuuksina 0,15 uM, 0,10 uM, 0,05 uM tai steriiliin veteen. Titraus eri HCl-pitoisuuksilla testataan ennen nykyistä tutkimusta terveiden vapaaehtoisten verellä. Tavoitteena on saavuttaa kliinisesti merkitykselliset, ennalta määritellyt pH-arvot 6,80, 7,00 ja 7,20. Kloorivetyhapon ja steriilin veden lisäämisen jälkeen kunkin putken pH mitattiin pH-mittarilla (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Saksa). Kaikki testit suoritettiin neljän tunnin sisällä veren ottamisesta.

Eri lämpötiloissa inkuboinnin ja HCl:n/steriilin veden lisäämisen jälkeen kaikki testit analysoidaan käyttämällä jompaakumpaa kahdesta koneesta: asidoosiryhmä käyttäen ROTEM:ia käyttäen EXTEM-määritystä. Hyytymisaika (CT), alfakulma (AA) ja hyytymän muodostumisaika (CFT) rekisteröidään.

1. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. Verenvuotokomplikaatioiden vaikutus potilailla, jotka saavat kohdekohtaisia ​​oraalisia antikoagulantteja: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Veri. 2014;124(15):2450-8.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Uusien oraalisten antikoagulanttien tehon ja turvallisuuden vertailu varfariinin kanssa potilailla, joilla on eteisvärinä: satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysi. Lancet. 2014;383(9921):955-62.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener H-C, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P, Agewall S, Camm J, Baron Esquivias G, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GYH, Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tamargo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamorano JL , Zeppenfeld K. 2016 ESC:n ohje eteisvärinän hallintaan kehitetty yhteistyössä EACTS:n kanssa. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2016;50(5):e1-e88.
4. Grymonprez M, Simoens C, Steurbaut S, De Backer TL, Lahousse L. Maailmanlaajuiset suuntaukset oraalisten antikoagulanttien käytössä potilailla, joilla on eteisvärinä vuosina 2010–2018: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. EP Europace. 2021;24(6):887-98.
5. Steinberg BA, Simon DN, Thomas L, Ansell J, Fonarow GC, Gersh BJ, Kowey PR, Mahaffey KW, Peterson ED, Piccini JP. Vakavan verenvuodon hoito potilailla, joilla on eteisvärinää ja joita hoidetaan ei-K-vitamiiniantagonisteilla oraalisilla antikoagulantteilla verrattuna varfariiniin kliinisessä käytännössä (eteisvärinän parempaan tietoon perustuvan hoidon tulosrekisterin vaiheesta II [ORBIT-AF II]). Olen J Cardiol. 2017;119(10):1590-5.
6. Davenport RA, Brohi K. Trauma-indusoidun koagulopatian syy. Anestesiologian nykyinen lausunto. 2016;29(2):212-9.
7. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, Komadina R, Maegele M, Nardi G, Riddez L, Samama C-M, Vincent J-L, Rossaint R. Eurooppalainen ohje vakavan verenvuodon ja koagulopatian hallintaan seuraavien trauma: viides painos. Tehohoito. 2019; 23(1):98.
8. Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ, Neal MD, Hoffman M, Mutch NJ, Schöchl H, Hunt BJ, Sauaia A. Trauman aiheuttama koagulopatia. Nat Rev Dis Primerit. 2021; 7(1):30.
9. Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M, Innerhofer N, von Langen D, Hell T, Gruber G, Schmid S, Friesenecker B, Lorenz IH, Ströhle M, Rastner V, Trübsbach S, Raab H, Treml B, Wally D, Treichl B, Mayr A, Kranewitter C, Oswald E. Trauma-indusoidun koagulopatian kumoaminen käyttämällä ensilinjan hyytymistekijäkonsentraatteja tai tuoretta pakastettua plasmaa (RETIC): yksikeskus, rinnakkainen ryhmä, avoin, satunnaistettu tutkimus. Lancet Haematol. 2017;4(6):e258-e71.
10. Kutcher ME, Howard BM, Sperry JL, Hubbard AE, Decker AL, Cuschieri J, Minei JP, Moore EE, Brownstein BH, Maier RV, Cohen MJ. Kehittyy noita kolmikkoa pidemmälle: traumaattisen koagulopatian differentiaalinen välitys vamman, shokin ja elvyttämisen kautta. J Trauma Acute Care Surg. 2015;78(3):516-23.
11. De Robertis E, Kozek-Langenecker SA, Tufano R, Romano GM, Piazza O, Zito Marinosci G. Asidoosin, hypotermian ja hypokalsemian aiheuttama koagulopatia vakavassa verenvuodossa. Minerva Anestesiol. 2015;81(1):65-75.
12. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C. Hypoterminen koagulopatia traumassa: hypotermian eri tasojen vaikutus entsyymin nopeuteen, verihiutaleiden toimintaan ja fibrinolyyttiseen aktiivisuuteen. J Trauma. 1998;44(5):846-54.
13. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, Peters J. Hypotermia ja asidoosi synergistisesti heikentävät hyytymistä ihmisen kokoveressä. Anesth Analg. 2008;106(6):1627-32.
14. Maurer-Spurej E, Pfeiler G, Maurer N, Lindner H, Glatter O, Devine DV. Huoneen lämpötila aktivoi ihmisen verihiutaleita. Lab Invest. 2001;81(4):581-92.
15. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S. Tehostettu verihiutaleiden aggregaatio ja aktivaatio hypotermian olosuhteissa. Thromb Haemost. 2007;98(6):1266-75.
16. Rundgren M, Engström M. Tromboelastometrinen arviointi hypotermian vaikutuksista koagulaatiojärjestelmään. Anesth Analg. 2008;107(5):1465-8.
17. Rajagopalan S, Mascha E, Na J, Sessler Daniel I. The Effects of Mild Perioperative Hypothermia on Blood Loss and Transfusion Requirement. Anestesiologia. 2008; 108(1):71-7.
18. Han SJ, Zhou ZW, Yang C, Wei KP, Ma JZ, Chu ZF, Gu P. Verenvuoto, hypovoleeminen sokki, joka elvytettiin Ringerin liuoksella käyttäen bikarbonaattia vs. laktaattia: CONSORT-satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa verrataan potilaiden tuloksia ja veren tulehdustekijöitä. Lääketiede (Baltimore). 2022;101(46):e31671.
19. Aoki K, Yoshino A, Yoh K, Sekine K, Yamazaki M, Aikawa N. Ringerin laktaatti- ja asetaattiliuosten ja elvytysvaikutusten vertailu splanchnic dysoksia potilailla, joilla on laajoja palovammoja. Palovammoja. 2010;36(7):1080-5.
20. Kim HJ, poika YK, An WS. Natriumbikarbonaatin annon vaikutus kuolleisuuteen potilailla, joilla on maitohappoasidoosi: retrospektiivinen analyysi. PLoS One. 2013;8(6):e65283.
21. Seyve L, Richarme C, Polack B, Marlu R. Neljän suoran oraalisen antikoagulantin vaikutus rotaatiotromboelastometriaan (ROTEM). International Journal of Laboratory Hematology. 2018;40(1):84-93.
22. Bugaev N, Como JJ, Golani G, Freeman JJ, Sawhney JS, Vatsaas CJ, Yorkgitis BK, Kreiner LA, Garcia NM, Aziz HA, Pappas PA, Mahoney EJ, Brown ZW, Kasotakis G. Tromboelastografia ja rotaatiotromboelastometria verenvuotopotilailla koagulopatia: Itäisen traumakirurgiayhdistyksen käytännön johtamisohje. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2020;89(6):999-1017.
23. Chojnowski K, Górski T, Robak M, Treliński J. Rivaroksabaanihoidon vaikutukset ROTEM-koagulaatioparametreihin potilailla, joilla on laskimotromboembolia. Adv Clin Exp Med. 2015;24(6):995-1000.