ROTEM으로 측정한 Rivaroxaban 치료 중 저체온증과 산증이 응고에 미치는 영향

비비타민 K 경구용 항응고제(NOAC)는 심방세동 환자의 허혈성 뇌졸중 예방약으로 널리 사용되며 많은 경우 비타민 K 길항제(VKA)를 대체했습니다. 후자에 비해 위장관 출혈을 제외한 뇌졸중 발생률, 모든 원인으로 인한 사망, 출혈 위험 감소가 입증되었습니다[1,2]. 유럽심장학회 가이드라인에 따르면 심방세동(AF) 및 적절한 CHA¬2DS2-VASc 점수(남성 2점, 여성 3점)가 있는 환자는 중대한 승모판 협착 또는 기계적 심장 판막 [3]. AF 환자와 NOAC으로 치료받은 환자의 유병률은 지난 10년 동안 증가했습니다[3,4].

임상에서 사용할 수 있는 NOAC에는 1개의 트롬빈 억제제(dabigatran)와 3개의 factor Xa 억제제(apixaban, edoxaban, rivaroxaban)가 포함됩니다[3]. 이러한 약물은 환자의 혈액이 응고에서 출혈 쪽으로 더 나아가도록 유도하며 이러한 경향을 관리하는 것은 예를 들어 외상 환경에서 발생하는 출혈 또는 응고병증 동안 임상의에게 중요합니다[5,6].

외상은 전 세계적으로 사망의 중요한 원인이며 외상으로 고통받는 환자들 사이에서 예방 가능한 사망의 주요 원인은 제어되지 않는 출혈입니다[7,8]. 응고병증은 외상 사례의 1/3에서 출혈에 기여하여 장기 부전 및 사망을 예측하는 것으로 나타났습니다[6-8]. 이 외상 유발 응고병증(TIC)은 저체온증 및 산증과 관련이 있습니다[6,9,10]. 더 이상의 응고병증을 예방하기 위해 현재 외상 가이드라인은 체온과 pH를 모두 정상 참조 범위 내로 유지할 것을 권장합니다. 응고병증, 저체온증, 산증은 총체적으로 '치명적인 3인조'로 알려지게 되었습니다[7].

외상 환자의 경우 저체온증은 더 많은 혈액 제품 사용 및 사망률/이환율 증가와 관련이 있습니다[7]. 저체온증이 지혈과 혈액 손실에 미치는 영향은 여러 연구에서 조사되었습니다[11-17]. 저체온증은 피브리노겐 합성의 일시적인 감소와 트롬빈 생성의 초기 단계 억제를 통해 이차 지혈 기능을 악화시키는 것으로 나타났습니다[11]. 1차 지혈에 대한 저체온의 효과는 다면적이며, 경증 및 중증 수준의 저체온은 여러 연구에서 혈소판을 활성화하고 혈소판 기능을 억제하는 것으로 나타났습니다[11,14,15]. 응고에 대한 저체온증의 영향에 대한 연구는 온도가 감소함에 따라 점진적으로 더 강해지는 가벼운 수준의 저체온증에서 장애를 보여주었습니다[13,16]. 외상 환자에서 섭씨 34도는 응고 병증이 나타나는 임계값인 것으로 나타났으며, 그 이상의 온도는 응고 증가와 관련이 있었습니다[12]. 수술 중 설정의 경우, 14개의 무작위 대조 연구의 메타 분석에서 가벼운 저체온증(< 1 ºC)조차도 혈액 손실을 크게 증가시키는 것으로 나타났습니다[17]. 응고에 대한 저체온증의 영향은 정상 체온으로 회복되면 가역적인 것으로 입증되었습니다[11].

산증은 응고병증과 관련이 있습니다[10]. pH 감소는 혈전 형성 장애와 관련이 있으며, 동물 모델에서 산증 유도는 섬유소 분해를 증가시키고 정상적인 pH 회복 후에도 남아 있는 응고 기능 장애를 만듭니다[11]. 저체온과 비교하여 산증은 트롬빈 생성의 시작 단계에 영향을 미치지 않고 전파 단계에 영향을 미치는 것으로 보입니다[11]. 산증은 또한 외상성 손상에 의해 유발되기 때문에 산증과 외상으로 인한 사망 사이의 인과관계를 식별하기 어렵습니다. 저혈량성 쇼크의 사인은 부적절한 조직 관류로 혐기성 세포 대사 및 혈중 젖산 함량 증가로 이어지기 때문입니다. [7,18]. 그러나 흥미롭게도 염기 결핍은 외상 후 쇼크와 사망률의 정도를 예측할 수 있었습니다. 비록 그것이 젖산과 엄격하게 상관되지는 않지만, 후자는 보다 구체적으로 조직 저관류의 정도를 나타냅니다[7]. 중탄산 링거 용액은 한 연구에서 링거 락테이트에 비해 외상성 간 손상 환자의 쇼크와 관련된 합병증이 더 적은 것으로 나타났고 링거 아세테이트는 다음을 포함한 다른 전향적 연구에서 내장 산소 결핍증을 더 빠르게 회복시켰습니다. 화상 피해자 [18,19]. 한편, 중탄산나트륨으로 치료받은 유산산증 환자의 사망률은 증가했다[20].

저체온증과 산증이 공존하는 경우가 많으며 섭씨 35도 미만의 체온이 산증과 관련이 있는 것으로 나타났습니다[7]. 시험관 내 전혈 응고에 대한 저체온증과 산증의 영향은 이전에 회전 혈전 탄성 측정법(ROTEM)을 사용하여 연구되었습니다[13]. 저체온증의 경우 응고 시간(CT)과 응고 형성 시간(CFT)의 유의한 증가가 관찰되었지만 산증 단독으로는 이러한 유의한 효과를 나타내지 않았습니다[13]. 그러나 흥미롭게도 산증과 저체온증을 결합하면 후자의 효과가 악화되어 더 높은 온도에서 CT와 CFT가 증가하고 산증과 저체온증 사이의 시너지 효과가 입증될 수 있습니다[13]. ROTEM은 심한 출혈로 입원한 환자를 모니터링하거나 심장 수술 중에 사용하는 데 일반적으로 사용됩니다[21]. ROTEM 유도 수혈은 침습적 지혈 개입 감소 및 외상으로 인한 사망률 감소와 관련이 있습니다[22].

ROTEM 분석 EXTEM은 이전에 다른 ROTEM 분석과 비교하여 혈액 내 NOAC 농도 상승에 더 민감한 것으로 나타났으며 NOAC 농도 증가와 응고 시간(CT) 연장 사이의 선형 관계가 입증되었습니다[21]. EXTEM의 민감도는 Apixaban에 비해 Rivaroxaban의 농도에서 더 큽니다[21]. EXTEM 검사의 CT가 정맥 혈전색전증(VTE) 환자에서 Rivaroxaban의 항응고 효과를 정확하게 나타낼 수 있다는 것이 이전에 입증되었습니다[23].

요약하면, EXTEM 분석법은 리바록사반의 효과뿐만 아니라 산증 및 저체온증의 효과를 검출할 수 있습니다[13,21,23]. 그러나 우리가 아는 한 EXTEM 분석에서 NOAC과 함께 산증 또는 저체온증의 시너지 효과 가능성은 조사된 적이 없습니다. NOAC으로 치료받은 환자의 증가된 유병률과 중증 출혈에서 산증 및 저체온증의 중요성을 고려하여 우리는 ROTEM 분석 EXTEM을 사용하여 저체온증 또는 산증과 함께 리바록사반의 효과를 조사하기 위한 목적으로 현재 실험 연구를 설계했습니다. 가설은 저체온증 또는 산증과 리바록사반의 상승적 연장이 1차 결과 변수인 ROTEM 분석 EXTEM의 CT에서 입증된 혈전 형성의 시작에서 검출될 수 있다는 것이었습니다. 이차 결과 변수에는 CT에 대한 직접적인 영향과 ROTEM 분석 EXTEM에서 검출된 저체온증 및 산증의 CFT 및 AA에 대한 직접적이고 상승적인 효과가 포함되었습니다.

방법 리바록사반 치료를 계획하고 있는 스웨덴 스코네 대학 병원 룬드의 근무 시간 중 응급실에 보고하는 18세 이상의 성인 환자가 포함됩니다. 기준선 혈액 샘플은 리바록사반(15mg)의 첫 번째 용량을 투여하기 전에 채취하고 두 번째 혈액 샘플 세트는 리바록사반의 두 용량을 복용한 다음 날 후속 방문에서 채취합니다. 리바록사반의 반감기 1년 이내에 샘플링을 보장합니다. 두 경우 모두 전주정맥에서 0.109 M 구연산염(BD Vacutainer Systems, Plymouth, UK)이 들어 있는 2.7 ml 튜브에서 정맥혈을 채취합니다.

후속 방문 시 모든 환자에게 리바록사반 약물 순응 여부를 묻고 리바록사반을 처방대로 복용하지 않은 경우 제외했습니다. 두 번째 방문 시 리바록사반 농도 분석을 위한 혈액 샘플을 채취합니다(참조. 범위 피크 값: 20 - 540µg/L). 모든 실험실 샘플은 Skåne University Hospital Lund 또는 Malmö의 공인 실험실에서 분석됩니다.

채혈 직후 구연산염 혈액을 1.5ml 플라스틱 시험관(Sarstedt, Micro tube 1.5ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Germany)에 옮기고 온도군 1개와 산증군 1개로 나누고 각각 4개로 구성 약병.

온도 그룹 바이알은 섭씨 28, 33, 37 및 40도의 목표 목표 온도에서 20분 동안 배양됩니다. 산증 그룹은 섭씨 37도에서 배양되고 농도가 0.15μM, 0.10μM, 0.05μM인 염산(HCl) 15μl 또는 멸균수와 혼합됩니다. 다른 농도의 HCl을 사용한 적정은 임상적으로 관련된 미리 정의된 pH 수준 6.80, 7.00 및 7.20에 도달하는 것을 목표로 건강한 지원자의 혈액을 사용하여 현재 연구 전에 테스트될 것입니다. 염산과 멸균수를 첨가한 후 pH 측정기(Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Germany)를 사용하여 각 튜브의 pH를 측정했습니다. 모든 검사는 채혈 후 4시간 이내에 시행되었습니다.

다른 온도에서 배양하고 HCl/멸균수를 첨가한 후, 모든 테스트는 EXTEM 분석을 사용하여 ROTEM을 사용하는 산증 그룹의 두 기계 중 하나를 사용하여 분석됩니다. 응고 시간(CT), 알파 각도(AA) 및 응고 형성 시간(CFT)이 등록됩니다.

1. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. 표적 특정 경구용 항응고제를 투여받는 환자의 출혈 합병증의 영향: 체계적인 검토 및 메타 분석. 피의. 2014;124(15):2450-8.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. 심방세동 환자에서 새로운 경구용 항응고제와 와파린의 효능 및 안전성 비교: 무작위 임상시험의 메타분석. 랜싯. 2014;383(9921):955-62.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener H-C, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P, Agewall S, Camm J, Baron Esquivias G, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GYH, Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tamargo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamorano JL , Zeppenfeld K. 2016 EACTS와 공동으로 개발한 심방 세동 관리를 위한 ESC 지침. Cardio-Thoracic Surgery의 유럽 저널. 2016;50(5):e1-e88.
4. Grymonprez M, Simoens C, Steurbaut S, De Backer TL, Lahousse L. 2010년부터 2018년까지 심방 세동 환자의 경구용 항응고제 사용에 대한 전 세계적인 추세: 체계적인 검토 및 메타 분석. EP 유럽. 2021;24(6):887-98.
5. Steinberg BA, Simon DN, Thomas L, Ansell J, Fonarow GC, Gersh BJ, Kowey PR, Mahaffey KW, Peterson ED, Piccini JP. 임상 실습에서 와파린과 비교한 비 비타민 K 길항제 경구용 항응고제로 치료한 심방세동 환자의 주요 출혈 관리(심방세동의 더 나은 정보에 입각한 치료를 위한 결과 등록의 2단계[ORBIT-AF II]). J 카디올입니다. 2017;119(10):1590-5.
6. Davenport RA, Brohi K. 외상성 응고병증의 원인. 마취학의 현재 의견. 2016;29(2):212-9.
7. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, Komadina R, Maegele M, Nardi G, Riddez L, Samama CM, Vincent J-L, Rossaint R. 다음과 같은 주요 출혈 및 응고 장애 관리에 대한 유럽 지침 트라우마: 5판. 크리티컬 케어. 2019;23(1):98.
8. Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ, Neal MD, Hoffman M, Mutch NJ, Schöchl H, Hunt BJ, Sauaia A. 외상성 응고병증. Nat Rev Dis 프라이머. 2021;7(1):30.
9. Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M, Innerhofer N, von Langen D, Hell T, Gruber G, Schmid S, Friesenecker B, Lorenz IH, Ströhle M, Rastner V, Trübsbach S, Raab H, Treml B, Wally D, Treichl B, Mayr A, Kranewitter C, Oswald E. 1차 응고 인자 농축물 또는 신선 동결 혈장(RETIC)을 사용한 외상 유발 응고병증의 역전: 단일 센터, 병렬 그룹, 공개 라벨, 무작위 시험. 란셋 헤마톨. 2017;4(6):e258-e71.
10. Kutcher ME, 하워드 BM, Sperry JL, Hubbard AE, Decker AL, Cuschieri J, Minei JP, Moore EE, Brownstein BH, Maier RV, Cohen MJ. 악순환을 넘어 진화: 손상, 쇼크, 소생술에 의한 외상성 응고병증의 감별 매개. J 트라우마 어큐트 케어 서그. 2015;78(3):516-23.
11. De Robertis E, Kozek-Langenecker SA, Tufano R, Romano GM, Piazza O, Zito Marinosci G. 심한 출혈에서 산증, 저체온증 및 저칼슘혈증에 의해 유발된 응고병증. 미네르바 아네스테시올. 2015;81(1):65-75.
12. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C. 외상의 저체온 응고병증: 다양한 수준의 저체온이 효소 속도, 혈소판 기능 및 섬유소 용해 활성에 미치는 영향. J 트라우마. 1998;44(5):846-54.
13. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, Peters J. 저체온증과 산증은 상승적으로 인간 전혈의 응고를 손상시킵니다. Anesth Analg. 2008;106(6):1627-32.
14. Maurer-Spurej E, Pfeiler G, Maurer N, Lindner H, Glatter O, Devine DV. 실내 온도는 인간의 혈소판을 활성화합니다. 연구소 투자. 2001;81(4):581-92.
15. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S. 저체온 상태에서 혈소판 응집 및 활성화를 강화했습니다. Thromb Haemost. 2007;98(6):1266-75.
16. Rundgren M, Engström M. 저체온증이 응고 시스템에 미치는 영향에 대한 혈전 탄성 측정 평가. Anesth Analg. 2008;107(5):1465-8.
17. Rajagopalan S, Mascha E, Na J, Sessler Daniel I. 경미한 수술 전후 저체온증이 혈액 손실 및 수혈 요구 사항에 미치는 영향. 마취학. 2008;108(1):71-7.
18. Han SJ, Zhou ZW, Yang C, Wei KP, Ma JZ, Chu ZF, Gu P. 중탄산염 대 젖산염을 사용하여 Ringer 용액으로 소생된 출혈성 저혈량성 쇼크: 환자 결과와 혈액 염증 요인을 비교하는 CONSORT 무작위 통제 연구. 의학 (볼티모어). 2022;101(46):e31671.
19. Aoki K, Yoshino A, Yoh K, Sekine K, Yamazaki M, Aikawa N. 링거의 젖산염과 아세테이트 용액의 비교 및 ​​광범위한 화상 환자의 내장 산소 결핍증에 대한 소생 효과. 화상. 2010;36(7):1080-5.
20. 김현주, 손영케이, 안WS. 유산산증 환자에서 중탄산나트륨 투여가 사망률에 미치는 영향: 후향적 분석. 플로스 원. 2013;8(6):e65283.
21. Seyve L, Richarme C, Polack B, Marlu R. 회전 혈전 탄성 측정법(ROTEM)에 대한 4가지 직접 경구용 항응고제의 영향. 실험실 혈액학의 국제 저널. 2018;40(1):84-93.
22. Bugaev N, Como JJ, Golani G, Freeman JJ, Sawhney JS, Vatsaas CJ, Yorkgitis BK, Kreiner LA, Garcia NM, Aziz HA, Pappas PA, Mahoney EJ, Brown ZW, Kasotakis G. 응고병증: 외상 수술을 위한 동부 협회의 관리 지침. 외상 및 급성 치료 수술 저널. 2020;89(6):999-1017.
23. Chojnowski K, Górski T, Robak M, Treliński J. Rivaroxaban 요법이 정맥 혈전색전증 환자의 ROTEM 응고 매개변수에 미치는 영향. Adv Clin 특급 Med. 2015;24(6):995-1000.