Die Auswirkungen von Hypothermie und Azidose auf die Gerinnung während der Behandlung mit Rivaroxaban, gemessen mit ROTEM

Orale Nicht-Vitamin-K-Antikoagulanzien (NOAKs) werden häufig zur Prophylaxe gegen ischämischen Schlaganfall bei Patienten mit Vorhofflimmern eingesetzt und haben in vielen Fällen Vitamin-K-Antagonisten (VKA) ersetzt. Im Vergleich zu letzterem haben sie eine geringere Inzidenz von Schlaganfällen, Gesamtmortalität und ein geringeres Blutungsrisiko gezeigt, mit Ausnahme von gastrointestinalen Blutungen [1,2]. Gemäß den Leitlinien der European Society of Cardiology wird empfohlen, dass Patienten mit Vorhofflimmern (AF) und angemessenem CHA-2DS2-VASc-Score (2 für Männer und 3 für Frauen) vorzugsweise mit NOAK statt mit VKA behandelt werden, außer in Fällen mit signifikante Mitralstenose oder mechanische Herzklappen [3]. Sowohl die Prävalenz von Patienten mit Vorhofflimmern als auch von Patienten, die mit NOAK behandelt wurden, hat in den letzten zehn Jahren zugenommen [3,4].

Zu den in der klinischen Praxis verfügbaren NOAK gehören ein Thrombininhibitor (Dabigatran) und drei Faktor-Xa-Inhibitoren (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) [3]. Diese Medikamente treiben das Blut eines Patienten weiter von der Gerinnung in Richtung Blutung, und der Umgang mit dieser Tendenz ist für Ärzte während Blutungen oder Koagulopathien wichtig, die beide z. B. im Rahmen eines Traumas auftreten [5,6].

Traumata sind weltweit eine bedeutende Todesursache, und bei Patienten mit traumatischen Verletzungen sind unkontrollierte Blutungen die Hauptursache für vermeidbare Todesfälle [7,8]. Es wurde gezeigt, dass Koagulopathie in bis zu einem Drittel der Traumafälle zu Blutungen beiträgt, was Organversagen und Mortalität vorhersagt [6-8]. Diese traumainduzierte Koagulopathie (TIC) ist mit Hypothermie und Azidose assoziiert [6,9,10]. Um eine weitere Koagulopathie zu verhindern, empfehlen die aktuellen Trauma-Richtlinien, dass sowohl die Körpertemperatur als auch der pH-Wert innerhalb des normalen Referenzbereichs gehalten werden. Koagulopathie, Hypothermie und Azidose sind zusammen als „tödliche Triade“ bekannt geworden [7].

Bei Traumapatienten ist Hypothermie mit einem größeren Verbrauch von Blutprodukten und einer erhöhten Mortalität/Morbidität verbunden [7]. Wie sich Hypothermie auf Hämostase und Blutverlust auswirkt, wurde in mehreren Studien untersucht [11-17]. Es wurde gezeigt, dass Hypothermie die Funktion der sekundären Hämostase durch vorübergehende Verringerung der Fibrinogensynthese und Hemmung der Initiationsphase der Thrombinbildung verschlechtert [11]. Die Auswirkungen der Hypothermie auf die primäre Hämostase sind vielfältig, Hypothermie sowohl auf milderer als auch schwererer Ebene hat in verschiedenen Studien gezeigt, dass sie sowohl die Blutplättchen aktiviert als auch die Blutplättchenfunktion hemmt [11,14,15]. Studien zu den Auswirkungen von Hypothermie auf die Gerinnung haben eine Beeinträchtigung bei leichter Hypothermie gezeigt, die mit abnehmender Temperatur zunehmend stärker wird [13,16]. Bei Traumapatienten haben sich 34 Grad Celsius als Schwelle erwiesen, unterhalb derer eine Koagulopathie auftritt, während Temperaturen darüber mit einer verstärkten Gerinnung einhergingen [12]. Für das intraoperative Setting ergab eine Metaanalyse von 14 randomisierten kontrollierten Studien, dass selbst eine leichte Hypothermie (< 1 °C) den Blutverlust signifikant erhöhte [17]. Es wurde gezeigt, dass die Auswirkungen der Hypothermie auf die Gerinnung bei Rückkehr der Normothermie reversibel sind [11].

Azidose ist mit Koagulopathie assoziiert [10]. Sinkende pH-Werte wurden mit einer beeinträchtigten Gerinnselbildung in Verbindung gebracht, und in Tiermodellen führt die Induktion einer Azidose zu einer erhöhten Fibrinolyse und führt zu einer Gerinnungsstörung, die nach Wiederherstellung des normalen pH-Werts bestehen bleibt [11]. Im Vergleich zur Hypothermie scheint die Azidose nicht die Initiationsphase der Thrombinbildung zu beeinflussen, sondern eher die Propagationsphase [11]. Es ist schwierig, einen kausalen Zusammenhang zwischen Azidose und Sterblichkeit aufgrund eines Traumas zu erkennen, da die Azidose auch durch traumatische Verletzungen verursacht wird, da die unabdingbare Voraussetzung für einen hypovolämischen Schock eine unzureichende Gewebedurchblutung ist, was zu einem anaeroben Zellstoffwechsel und einem erhöhten Laktatgehalt im Blut führt [7,18]. Interessanterweise war das Basendefizit jedoch in der Lage, das Ausmaß des posttraumatischen Schocks und der Mortalität vorherzusagen, obwohl es nicht streng mit Laktat korreliert, wobei letzteres genauer das Ausmaß der Gewebe-Hypoperfusion anzeigt [7]. Flüssigkeiten mit pH-wiederherstellenden Fähigkeiten haben klinische Vorteile für Traumapatienten gezeigt, da bikarbonathaltige Ringer-Lösung in einer Studie weniger Komplikationen im Zusammenhang mit Schock bei Patienten mit traumatischen Leberverletzungen zeigte als Ringer-Laktat und Ringer-Acetat in einer anderen prospektiven Studie splanchnische Dysoxie schneller wiederherstellte, einschließlich Brandopfer [18,19]. Andererseits stieg die Sterblichkeit bei Patienten mit Laktatazidose, die mit Natriumbicarbonat behandelt wurden [20].

Hypothermie und Azidose bestehen häufig nebeneinander und es wurde gezeigt, dass Körpertemperaturen von weniger als 35 Grad Celsius mit Azidose korrelieren [7]. Die Auswirkungen von Hypothermie und Azidose auf die Vollblutgerinnung in vitro wurden zuvor mit Rotationsthromboelastometrie (ROTEM) untersucht [13]. Bei Hypothermie wurde eine signifikante Verlängerung der Gerinnungszeit (CT) und Gerinnungszeit (CFT) beobachtet, während Azidose allein diese signifikanten Effekte nicht hervorrief [13]. Interessanterweise verschlimmerte jedoch die Kombination von Azidose mit Hypothermie die Wirkungen der letzteren, was zu einem Anstieg von CT und CFT bei höheren Temperaturen führte, und es konnte ein synergistischer Effekt zwischen Azidose und Hypothermie nachgewiesen werden [13]. ROTEM wird häufig zur Überwachung von Patienten eingesetzt, die wegen schwerer Blutungen aufgenommen oder während einer Herzoperation eingesetzt werden [21]. Von ROTEM gesteuerte Bluttransfusionen wurden mit weniger invasiven hämostatischen Eingriffen und einer Verringerung der Sterblichkeit aufgrund von Traumata in Verbindung gebracht [22].

Der ROTEM-Assay EXTEM hat sich im Vergleich zu anderen ROTEM-Assays zuvor als empfindlicher auf erhöhte Konzentrationen von NOAC im Blut erwiesen, mit einer nachgewiesenen linearen Beziehung zwischen steigenden Konzentrationen von NOAC und verlängerter Gerinnungszeit (CT) [21]. Die Sensitivität von EXTEM ist bei Konzentrationen von Rivaroxaban größer als bei Apixaban [21]. Es wurde zuvor gezeigt, dass die CT des EXTEM-Assays die gerinnungshemmende Wirkung von Rivaroxaban bei Patienten mit venöser Thromboembolie (VTE) genau darstellen kann [23].

Zusammenfassend kann der EXTEM-Assay die Wirkung von Rivaroxaban sowie Auswirkungen von Azidose und Hypothermie nachweisen [13,21,23]. Nach unserem besten Wissen wurde jedoch die Möglichkeit irgendwelcher synergistischer Wirkungen von Azidose oder Hypothermie zusammen mit NOAKs auf den EXTEM-Assay nie untersucht. Angesichts der erhöhten Prävalenz von mit NOAK behandelten Patienten und der Bedeutung von Azidose und Hypothermie bei kritischen Blutungen haben wir die aktuelle experimentelle Studie mit dem Ziel konzipiert, die Wirkungen von Rivaroxaban zusammen mit Hypothermie oder Azidose unter Verwendung des ROTEM-Assays EXTEM zu untersuchen. Die Hypothese war, dass eine synergistische Verlängerung von Hypothermie oder Azidose und Rivaroxaban bei der Initiierung der Gerinnselbildung nachgewiesen werden konnte, die in der primären Ergebnisvariablen CT des ROTEM-Assays EXTEM nachgewiesen wurde. Zu den sekundären Ergebnisvariablen gehörten direkte Auswirkungen auf CT und direkte und synergistische Auswirkungen auf CFT und AA von Hypothermie und Azidose, die im ROTEM-Assay EXTEM nachgewiesen wurden.

Methoden Erwachsene Patienten > 18 Jahre, die sich während der Sprechzeiten in der Notaufnahme des Skåne University Hospital Lund, Schweden, melden und für die eine Behandlung mit Rivaroxaban geplant ist, werden eingeschlossen. Vor der ersten Rivaroxaban-Dosis (15 mg) werden zu Studienbeginn Blutproben entnommen, und bei einem Nachsorgetermin am nächsten Tag nach der Einnahme von zwei Rivaroxaban-Dosen wird eine zweite Reihe von Blutproben entnommen, wobei die spätere Dosis von abgenommen wird dem Patienten am Morgen des Nachsorgetermins und damit die Sicherstellung der Probenahme innerhalb einer Halbwertszeit von Rivaroxaban. Bei beiden Gelegenheiten wird venöses Blut in 2,7-ml-Röhrchen mit 0,109 M Citrat (BD Vacutainer Systems, Plymouth, UK) aus einer antekubitalen Vene entnommen.

Bei der Nachsorgeuntersuchung werden alle Patienten nach der Einhaltung der Rivaroxaban-Medikation gefragt und wurden ausgeschlossen, wenn Rivaroxaban nicht wie vorgeschrieben eingenommen wurde. Beim zweiten Besuch wird eine Blutprobe zur Analyse der Rivaroxaban-Konzentration entnommen (Ref. Bereich Spitzenwert: 20 - 540 µg/L). Alle Laborproben werden in den akkreditierten Labors des Skåne University Hospital Lund oder Malmö analysiert.

Unmittelbar nach der Blutentnahme wird Citratblut in 1,5-ml-Plastikröhrchen (Sarstedt, Mikroröhrchen 1,5 ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Deutschland) überführt und in eine Temperatur- und eine Azidosegruppe zu je vier Personen eingeteilt Fläschchen.

Die Fläschchen der Temperaturgruppe werden 20 Minuten lang bei ihren Zielzieltemperaturen von 28, 33, 37 und 40 Grad Celsius inkubiert. Die Azidosegruppe wird bei 37 Grad Celsius inkubiert und mit 15 µl Salzsäure (HCl) in Konzentrationen von 0,15 µM, 0,10 µM, 0,05 µM oder sterilem Wasser gemischt. Die Titration mit den verschiedenen Konzentrationen von HCl wird vor der aktuellen Studie mit Blut von gesunden Freiwilligen getestet, mit dem Ziel, die klinisch relevanten, vordefinierten pH-Werte von 6,80, 7,00 und 7,20 zu erreichen. Nach der Zugabe von Salzsäure und sterilem Wasser wurde der pH-Wert in jedem Röhrchen mit einem pH-Meter (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Deutschland) gemessen. Alle Tests wurden innerhalb von vier Stunden nach der Blutentnahme durchgeführt.

Nach der Inkubation bei verschiedenen Temperaturen und der Zugabe von HCl/sterilem Wasser werden alle Tests mit einem von zwei Geräten analysiert: die Azidose-Gruppe mit ROTEM mit dem EXTEM-Assay. Gerinnungszeit (CT), Alpha-Winkel (AA) und Gerinnungsbildungszeit (CFT) werden registriert.

1. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. Die Auswirkungen von Blutungskomplikationen bei Patienten, die zielspezifische orale Antikoagulanzien erhalten: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. Blut. 2014;124(15):2450-8.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit neuer oraler Antikoagulanzien mit Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern: eine Meta-Analyse randomisierter Studien. Die Lanzette. 2014;383(9921):955-62.
3. P. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha, Ahlsson, D. Atar, B. Casadei, M. Castella, H.-C. Diener, H. Heidbuchel, J. Hendriks, G. Hindricks, AS Manolis, J. Oldgren, BA Popescu, U. Schotten, B. Van Putte, Vardas P., Agewall S., Camm J., Baron Esquivias G., Budts W., Carerj S., Casselman F., Coca A., De Caterina R., Deftereos S., Dobrev D., Ferro JM., Filippatos G., Fitzsimons D., Gorenek B., Guenun M., Hohnloser SH, P. Kolh, GYH Lip, A. Manolis, J. McMurray, P. Ponikowski, R. Rosenhek, F. Ruschitzka, I. Savelieva, S. Sharma, P. Suwalski, JL Tamargo, CJ Taylor, IC Van Gelder, AA Voors, S. Windecker, JL Zamorano , Zeppenfeld K. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation entwickelt in Zusammenarbeit mit EACTS. Europäische Zeitschrift für Herz-Thorax-Chirurgie. 2016;50(5):e1-e88.
4. Grymonprez M, Simoens C, Steurbaut S, De Backer TL, Lahousse L. Weltweite Trends bei der Anwendung oraler Antikoagulanzien bei Patienten mit Vorhofflimmern von 2010 bis 2018: eine systematische Überprüfung und Metaanalyse. EP Europe. 2021;24(6):887-98.
5. BA Steinberg, DN Simon, L. Thomas, J. Ansell, GC Fonarow, BJ Gersh, PR Kowey, KW Mahaffey, ED Peterson, JP Piccini. Behandlung schwerer Blutungen bei Patienten mit Vorhofflimmern, die mit oralen Antikoagulanzien ohne Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden, im Vergleich zu Warfarin in der klinischen Praxis (aus Phase II des Ergebnisregisters für eine bessere informierte Behandlung von Vorhofflimmern [ORBIT-AF II]). Bin J Cardiol. 2017;119(10):1590-5.
6. Davenport RA, Brohi K. Ursache der traumainduzierten Koagulopathie. Aktuelle Meinung in der Anästhesiologie. 2016;29(2):212-9.
7. Dr. Spahn, B. Bouillon, V. Cerny, J. Duranteau, D. Filipescu, B. J. Hunt, R. Komadina, M. Maegele, G. Nardi, L. Riddez, C.-M. Samama, J.-L. Vincent, R. Rossaint Trauma: Fünfte Auflage. Intensivpflege. 2019;23(1):98.
8. Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ, Neal MD, Hoffman M, Mutch NJ, Schöchl H, Hunt BJ, Sauaia A. Trauma-induzierte Koagulopathie. Nat Rev Dis-Primer. 2021;7(1):30.
9. P. Innerhofer, D. Fries, M. Mittermayr, N. Innerhofer, D. von Langen, T. Hell, G. Gruber, S. Schmid, B. Friesenecker, I. H. Lorenz, M. Ströhle, V. Rastner, S. Trübsbach, H. Raab, B. Treml, D. Wally, Treichl B, Mayr A, Kranewitter C, Oswald E. Umkehrung der Trauma-induzierten Koagulopathie mit Erstlinien-Gerinnungsfaktorkonzentraten oder gefrorenem Frischplasma (RETIC): eine offene, randomisierte Studie mit einem Zentrum, Parallelgruppen. Lancet Hämatol. 2017;4(6):e258-e71.
10. Kutcher ME, Howard BM, Sperry JL, Hubbard AE, Decker AL, Cuschieri J, Minei JP, Moore EE, Brownstein BH, Maier RV, Cohen MJ. Entwicklung über die bösartige Triade hinaus: Differentielle Mediation der traumatischen Koagulopathie durch Verletzung, Schock und Wiederbelebung. J Trauma Acute Care Surg. 2015;78(3):516-23.
11. De Robertis E, Kozek-Langenecker SA, Tufano R, Romano GM, Piazza O, Zito Marinosci G. Koagulopathie induziert durch Azidose, Hypothermie und Hypokalzämie bei schweren Blutungen. Minerva Anestesiol. 2015;81(1):65-75.
12. DD Watts, A Trask, K Soeken, P Perdue, S Dols, C Kaufmann. J Trauma. 1998;44(5):846-54.
13. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, Peters J. Hypothermie und Azidose beeinträchtigen synergistisch die Gerinnung in menschlichem Vollblut. Anesth Analg. 2008;106(6):1627-32.
14. E. Maurer-Spurej, G. Pfeiler, N. Maurer, H. Lindner, O. Glatter, DV. Devine. Raumtemperatur aktiviert menschliche Blutplättchen. Laborinvest. 2001;81(4):581-92.
15. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S. Verbesserte Blutplättchenaggregation und -aktivierung unter Hypothermiebedingungen. Thromb Hämost. 2007;98(6):1266-75.
16. Rundgren M, Engström M. Eine thromboelastometrische Bewertung der Auswirkungen von Hypothermie auf das Gerinnungssystem. Anesth Analg. 2008;107(5):1465-8.
17. Rajagopalan S, Mascha E, Na J, Sessler Daniel I. Die Auswirkungen einer leichten perioperativen Hypothermie auf Blutverlust und Transfusionsbedarf. Anästhesiologie. 2008;108(1):71-7.
18. Han SJ, Zhou ZW, Yang C, Wei KP, Ma JZ, Chu ZF, Gu P. Hämorrhagischer, hypovolämischer Schock, wiederbelebt mit Ringer-Lösung unter Verwendung von Bikarbonat versus Laktat: Eine von CONSORT randomisierte kontrollierte Studie zum Vergleich von Patientenergebnissen und Blutentzündungsfaktoren. Medizin (Baltimore). 2022;101(46):e31671.
19. Aoki K., Yoshino A., Yoh K., Sekine K., Yamazaki M., Aikawa N. Ein Vergleich von Ringer-Laktat- und Acetatlösungen und wiederbelebende Wirkungen auf Splanchnikus-Dysoxie bei Patienten mit ausgedehnten Verbrennungen. Verbrennungen. 2010;36(7):1080-5.
20. Kim HJ, Sohn YK, An WS. Wirkung der Verabreichung von Natriumbicarbonat auf die Mortalität bei Patienten mit Laktatazidose: eine retrospektive Analyse. Plus eins. 2013;8(6):e65283.
21. Seyve L, Richarme C, Polack B, Marlu R. Auswirkungen von vier direkten oralen Antikoagulanzien auf die Rotationsthromboelastometrie (ROTEM). Internationale Zeitschrift für Laborhämatologie. 2018;40(1):84-93.
22. Bugaev N, Como JJ, Golani G, Freeman JJ, Sawhney JS, Vatsaas CJ, Yorkgitis BK, Kreiner LA, Garcia NM, Aziz HA, Pappas PA, Mahoney EJ, Brown ZW, Kasotakis G. Thromboelastographie und Rotationsthromboelastometrie bei blutenden Patienten mit Koagulopathie: Praxisführungsleitlinie der Östlichen Gesellschaft für Traumachirurgie. Zeitschrift für Trauma- und Akutchirurgie. 2020;89(6):999-1017.
23. Chojnowski K, Górski T, Robak M, Treliński J. Auswirkungen der Rivaroxaban-Therapie auf die ROTEM-Gerinnungsparameter bei Patienten mit venöser Thromboembolie. Adv. Klin. Exp. Med. 2015;24(6):995-1000.