Virkningerne af hypotermi og acidose på koagulation under behandling med Rivaroxaban målt med ROTEM

Ikke-vitamin K orale antikoagulantia (NOAC'er) anvendes i vid udstrækning som profylakse mod iskæmisk slagtilfælde hos patienter med atrieflimren og har i mange tilfælde erstattet vitamin K-antagonister (VKA). Sammenlignet med sidstnævnte har de vist reduceret forekomst af slagtilfælde, dødelighed af alle årsager og en reduceret risiko for blødning, bortset fra gastrointestinal blødning [1,2]. I henhold til retningslinjer fra European Society of Cardiology anbefales det, at patienter med atrieflimren (AF) og tilstrækkelig CHA¬2DS2-VASc-score (2 for mænd og 3 for kvinder) fortrinsvis behandles med NOAC frem for VKA, undtagen i tilfælde med signifikant mitralstenose eller mekaniske hjerteklapper [3]. Både prævalensen af ​​patienter med AF og patienter behandlet med NOAC er steget i det sidste årti [3,4].

De NOAC'er, der er tilgængelige i klinisk praksis, omfatter en trombinhæmmer (dabigatran) og tre faktor Xa-hæmmere (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) [3]. Disse lægemidler driver en patients blod længere fra at størkne mod blødning, og håndtering af denne tendens er vigtig for klinikere under blødning eller koagulopati, som begge forekommer f.eks. i forbindelse med traumer [5,6].

Traumer er en væsentlig årsag til dødelighed på verdensplan, og blandt patienter, der lider af traumatiske skader, er den førende årsag til forebyggelig død ukontrolleret blødning [7,8]. Koagulopati har vist sig at bidrage til blødning i så mange som en tredjedel af traumetilfældene, hvilket forudsiger organsvigt og dødelighed [6-8]. Denne traume-inducerede koagulopati (TIC) er forbundet med hypotermi og acidose [6,9,10]. For at forhindre yderligere koagulopati anbefaler nuværende traumeretningslinjer, at både kropstemperatur og pH holdes inden for det normale referenceområde. Koagulopati, hypotermi og acidose er tilsammen blevet kendt som 'den dødelige triade' [7].

For traumepatienter er hypotermi forbundet med større forbrug af blodprodukter og øget dødelighed/morbiditet [7]. Hvordan hypotermi påvirker hæmostase og blodtab er blevet undersøgt i flere studier [11-17]. Hypotermi har vist sig at forværre funktionen af ​​sekundær hæmostase gennem midlertidig reduktion af fibrinogensyntese og hæmning af initieringsfasen af ​​thrombingenerering [11]. Effekterne af hypotermi på den primære hæmostase er mangefacetterede, hypotermi på både mildere og mere alvorlige niveauer har vist sig både at aktivere blodplader og hæmme trombocytfunktionen i forskellige undersøgelser [11,14,15]. Undersøgelser af virkningerne af hypotermi på koagulation har vist svækkelse ved milde niveauer af hypotermi, som gradvist bliver stærkere, når temperaturen falder [13,16]. Hos traumepatienter har 34 grader Celsius vist sig at være en tærskel, under hvilken koagulopati optræder, mens temperaturer over var forbundet med øget koagulation [12]. For den intraoperative indstilling fandt en metaanalyse af 14 randomiserede kontrollerede studier, at selv mild hypotermi (< 1 ֯C) signifikant øgede blodtabet [17]. Effekterne af hypotermi på koagulation er blevet påvist som reversible ved tilbagevenden af ​​normothermi [11].

Acidose er forbundet med koagulopati [10]. Faldende niveauer af pH er blevet forbundet med nedsat koageldannelse, og i dyremodeller resulterer induktion af acidose i øget fibrinolyse og skaber en koagulationsdysfunktion, der forbliver efter genoprettelse af normal pH [11]. Sammenlignet med hypotermi ser acidose ikke ud til at påvirke startfasen af ​​thrombingenerering, men snarere udbredelsesfasen [11]. Det er vanskeligt at gennemskue en årsagssammenhæng mellem acidose og dødelighed som følge af traumer, da acidose også er drevet af traumatiske skader, da det nødvendige forudsætning for hypovolæmisk shock er utilstrækkelig vævsperfusion, hvilket fører til anaerob cellemetabolisme og øget laktatindhold i blodet. [7,18]. Interessant nok har basedeficit været i stand til at forudsige omfanget af posttraumatisk chok og dødelighed, selvom det ikke er strengt korreleret med laktat, hvor sidstnævnte mere specifikt viser omfanget af vævshyperfusion [7]. Væsker med pH-genskabende evner har vist kliniske fordele for traumepatienter, da bikarbonatiseret Ringers opløsning viste færre komplikationer forbundet med shock for patienter med traumatiske leverskader sammenlignet med Ringer laktat i et studie, og Ringer acetat hurtigere genoprettede splanknisk dysoksi i en anden prospektiv undersøgelse, bl.a. brændeofre [18,19]. På den anden side steg dødeligheden for patienter med laktatacidose behandlet med natriumbicarbonat [20].

Hypotermi og acidose eksisterer ofte side om side, og kropstemperaturer på mindre end 35 grader Celsius har vist sig at korrelere med acidose [7]. Effekterne af hypotermi og acidose på fuldblods koagulation in vitro er tidligere blevet undersøgt ved hjælp af rotationel tromboelastometri (ROTEM) [13]. For hypotermi blev der observeret en signifikant stigning i koagulationstid (CT) og koagulationstid (CFT), mens acidose alene ikke producerede disse signifikante effekter [13]. Interessant nok forværrede kombinationen af ​​acidose med hypotermi virkningerne af sidstnævnte, hvilket gav stigninger i CT og CFT ved højere temperaturer, og en synergistisk effekt mellem acidose og hypotermi kunne påvises [13]. ROTEM bruges almindeligvis til monitorering af patienter, der er indlagt for alvorlig blødning, eller anvendes under hjertekirurgi [21]. Blodtransfusioner styret af ROTEM har været forbundet med reducerede invasive hæmostatiske indgreb og reduktion i dødelighed som følge af traumer [22].

ROTEM-assayet EXTEM har tidligere vist sig at være mere følsomt over for forhøjede koncentrationer af NOAC i blod sammenlignet med andre ROTEM-assays, med en påvist lineær sammenhæng mellem stigende koncentrationer af NOAC og forlænget koagulationstid (CT) [21]. Følsomheden af ​​EXTEM er større for koncentrationer af Rivaroxaban sammenlignet med Apixaban [21]. Det er tidligere blevet påvist, at CT af EXTEM-analysen nøjagtigt kan repræsentere den antikoagulerende virkning af Rivaroxaban hos patienter, der lider af venøs tromboemboli (VTE) [23].

Sammenfattende kan EXTEM-assayet påvise effekten af ​​rivaroxaban såvel som virkninger af acidose og hypotermi [13,21,23]. Men så vidt vi ved, er muligheden for enhver synergistisk virkning af acidose eller hypotermi sammen med NOAC'er på EXTEM-assayet aldrig blevet undersøgt. I betragtning af den øgede forekomst af patienter behandlet med NOAC og vigtigheden af ​​acidose og hypotermi i kritisk blødning designet vi det nuværende eksperimentelle studie med det formål at undersøge virkningerne af Rivaroxaban sammen med hypotermi eller acidose ved hjælp af ROTEM assayet EXTEM. Hypotesen var, at en synergistisk forlængelse af hypotermi eller acidose og rivaroxaban kunne påvises i starten af ​​koageldannelse påvist i den primære udfaldsvariabel, CT af ROTEM-analysen EXTEM. Sekundære udfaldsvariabler inkluderede direkte effekt på CT og direkte og synergistiske effekter på CFT og AA af hypotermi og acidose påvist i ROTEM-analysen EXTEM.

Metoder Voksne patienter >18 år, der rapporterer til akutmodtagelsen i kontortiden på Skånes Universitetshospital i Lund, Sverige, og som er planlagt til behandling med rivaroxaban, vil blive inkluderet. Baseline-blodprøver vil blive taget før den første dosis rivaroxaban (15 mg), og et andet sæt blodprøver vil blive taget ved et opfølgningsbesøg den næste dag efter, at to doser rivaroxaban er blevet taget, den senere dosis tages af patienten morgenen for opfølgningsbesøget og dermed sikre prøveudtagning inden for én halveringstid af rivaroxaban. Ved begge lejligheder vil der blive udtaget venøst ​​blod i 2,7 ml rør indeholdende 0,109 M citrat (BD Vacutainer Systems, Plymouth, UK) fra en antecubital vene.

Ved opfølgningsbesøget vil alle patienter blive bedt om overholdelse af rivaroxaban-medicinen og blev udelukket, hvis rivaroxaban ikke var blevet taget som foreskrevet. Ved det andet besøg vil der blive taget en blodprøve til analyse af rivaroxabankoncentrationen (ref. områdespidsværdi: 20 - 540 µg/L). Alle laboratorieprøver vil blive analyseret på de akkrediterede laboratorier på Skånes Universitetshospital Lund eller Malmø.

Umiddelbart efter blodprøvetagning overføres citratblod til 1,5 ml plastikreagensglas (Sarstedt, Micro tube 1,5 ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Tyskland) og opdeles i en temperaturgruppe og en acidosegruppe, der hver består af fire hætteglas.

Temperaturgruppehætteglassene inkuberes i 20 minutter ved deres måltemperaturer på 28, 33, 37 og 40 grader Celsius. Acidosegruppen vil blive inkuberet ved 37 grader Celsius og blandet med 15 µl saltsyre (HCl) i koncentrationer på 0,15 µM, 0,10 µM, 0,05 µM eller sterilt vand. Titrering med de forskellige koncentrationer af HCl vil blive testet forud for det aktuelle studie med blod fra raske frivillige, med det mål at nå de klinisk relevante, foruddefinerede pH-niveauer på 6,80, 7,00 og 7,20. Efter tilsætning af saltsyre og sterilt vand blev pH i hvert rør målt ved anvendelse af et pH-meter (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Tyskland). Alle test blev udført inden for fire timer efter at have taget blod.

Efter inkubation ved forskellige temperaturer og tilsætning af HCl/sterilt vand vil alle tests blive analyseret ved hjælp af en af ​​to maskiner: acidosegruppen ved hjælp af ROTEM ved hjælp af EXTEM-analysen. Koagulationstid (CT), alfavinkel (AA) og koagulationstid (CFT) vil blive registreret.

1. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. Indvirkningen af ​​blødningskomplikationer hos patienter, der modtager målspecifikke orale antikoagulantia: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Blod. 2014;124(15):2450-8.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Sammenligning af effektiviteten og sikkerheden af ​​nye orale antikoagulantia med warfarin hos patienter med atrieflimren: en meta-analyse af randomiserede forsøg. The Lancet. 2014;383(9921):955-62.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener H-C, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P, Agewall S, Camm J, Baron Esquivias G, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GYH, Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tamargo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamorano JL , Zeppenfeld K. 2016 ESC Retningslinjer for håndtering af atrieflimren udviklet i samarbejde med EACTS. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2016;50(5):e1-e88.
4. Grymonprez M, Simoens C, Steurbaut S, De Backer TL, Lahousse L. Verdensomspændende tendenser i oral antikoagulantbrug hos patienter med atrieflimren fra 2010 til 2018: en systematisk gennemgang og meta-analyse. EP Europace. 2021;24(6):887-98.
5. Steinberg BA, Simon DN, Thomas L, Ansell J, Fonarow GC, Gersh BJ, Kowey PR, Mahaffey KW, Peterson ED, Piccini JP. Håndtering af større blødninger hos patienter med atrieflimren behandlet med ikke-vitamin K-antagonist orale antikoagulantia sammenlignet med Warfarin i klinisk praksis (fra fase II af resultatregistret for bedre informeret behandling af atrieflimren [ORBIT-AF II]). Am J Cardiol. 2017;119(10):1590-5.
6. Davenport RA, Brohi K. Årsag til traume-induceret koagulopati. Aktuel udtalelse i anæstesiologi. 2016;29(2):212-9.
7. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, Komadina R, Maegele M, Nardi G, Riddez L, Samama C-M, Vincent J-L, Rossaint R. Den europæiske guideline om håndtering af større blødninger og koagulopati efter traumer: femte udgave. Kritisk pleje. 2019;23(1):98.
8. Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ, Neal MD, Hoffman M, Mutch NJ, Schöchl H, Hunt BJ, Sauaia A. Trauma-induceret koagulopati. Nat Rev Dis Primere. 2021;7(1):30.
9. Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M, Innerhofer N, von Langen D, Hell T, Gruber G, Schmid S, Friesenecker B, Lorenz IH, Ströhle M, Rastner V, Trübsbach S, Raab H, Treml B, Wally D, Treichl B, Mayr A, Kranewitter C, Oswald E. Tilbageførsel af traume-induceret koagulopati ved hjælp af første-linje koagulationsfaktor koncentrater eller frisk frosset plasma (RETIC): et enkelt-center, parallel-gruppe, åbent, randomiseret forsøg. Lancet hæmatol. 2017;4(6):e258-e71.
10. Kutcher ME, Howard BM, Sperry JL, Hubbard AE, Decker AL, Cuschieri J, Minei JP, Moore EE, Brownstein BH, Maier RV, Cohen MJ. Udvikler sig ud over den onde triade: Differentiel mediation af traumatisk koagulopati ved skade, chok og genoplivning. J Trauma Acute Care Surg. 2015;78(3):516-23.
11. De Robertis E, Kozek-Langenecker SA, Tufano R, Romano GM, Piazza O, Zito Marinosci G. Koagulopati induceret af acidose, hypotermi og hypocalcæmi ved alvorlig blødning. Minerva Anestesiol. 2015;81(1):65-75.
12. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C. Hypotermisk koagulopati ved traumer: effekt af varierende niveauer af hypotermi på enzymhastighed, blodpladefunktion og fibrinolytisk aktivitet. J Traume. 1998;44(5):846-54.
13. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, Peters J. Hypotermi og acidose forringer synergistisk koagulation i humant fuldblod. Anesth Analg. 2008;106(6):1627-32.
14. Maurer-Spurej E, Pfeiler G, Maurer N, Lindner H, Glatter O, Devine DV. Stuetemperatur aktiverer menneskelige blodplader. Lab Invest. 2001;81(4):581-92.
15. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S. Forbedret blodpladeaggregering og aktivering under forhold med hypotermi. Thromb Haemost. 2007;98(6):1266-75.
16. Rundgren M, Engström M. En tromboelastometrisk evaluering af virkningerne af hypotermi på koagulationssystemet. Anesth Analg. 2008;107(5):1465-8.
17. Rajagopalan S, Mascha E, Na J, Sessler Daniel I. Effekterne af mild perioperativ hypotermi på blodtab og transfusionsbehov. Anæstesiologi. 2008;108(1):71-7.
18. Han SJ, Zhou ZW, Yang C, Wei KP, Ma JZ, Chu ZF, Gu P. Hæmoragisk, hypovolæmisk shock genoplivet med Ringers opløsning ved hjælp af bicarbonat versus laktat: En CONSORT-randomiseret kontrolleret undersøgelse, der sammenligner patientresultater og blodinflammatoriske faktorer. Medicin (Baltimore). 2022;101(46):e31671.
19. Aoki K, Yoshino A, Yoh K, Sekine K, Yamazaki M, Aikawa N. En sammenligning af Ringers laktat- og acetatopløsninger og genoplivningseffekter på splanchnisk dysoksi hos patienter med omfattende forbrændinger. Forbrændinger. 2010;36(7):1080-5.
20. Kim HJ, Søn YK, An WS. Effekt af natriumbicarbonatadministration på dødelighed hos patienter med laktatacidose: en retrospektiv analyse. PLoS One. 2013;8(6):e65283.
21. Seyve L, Richarme C, Polack B, Marlu R. Virkning af fire direkte orale antikoagulantia på rotationstromboelastometri (ROTEM). International Journal of Laboratory Hematology. 2018;40(1):84-93.
22. Bugaev N, Como JJ, Golani G, Freeman JJ, Sawhney JS, Vatsaas CJ, Yorkgitis BK, Kreiner LA, Garcia NM, Aziz HA, Pappas PA, Mahoney EJ, Brown ZW, Kasotakis G. Tromboelastografi og rotationstromboelastometri hos blødende patienter med koagulopati: Praksisledelsesvejledning fra Østforeningen for Traumekirurgi. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2020;89(6):999-1017.
23. Chojnowski K, Górski T, Robak M, Treliński J. Effekter af Rivaroxaban-terapi på ROTEM-koagulationsparametre hos patienter med venøs tromboembolisme. Adv Clin Exp Med. 2015;24(6):995-1000.