Účinky hypotermie a acidózy na koagulaci během léčby rivaroxabanem měřeno pomocí ROTEM

Orální antikoagulancia bez vitaminu K (NOAC) se široce používají jako profylaxe proti ischemické cévní mozkové příhodě u pacientů s fibrilací síní a v mnoha případech nahradila antagonisty vitaminu K (VKA). Ve srovnání s posledně jmenovanými prokázali snížený výskyt cévních mozkových příhod, mortalitu ze všech příčin a snížené riziko krvácení, s výjimkou krvácení do gastrointestinálního traktu [1,2]. Podle doporučení Evropské kardiologické společnosti se doporučuje, aby pacienti s fibrilací síní (AF) a adekvátním skóre CHA¬2DS2-VASc (2 pro muže a 3 pro ženy) byli přednostně léčeni NOAC spíše než VKA, s výjimkou případů s významná mitrální stenóza nebo mechanické srdeční chlopně [3]. Prevalence pacientů s FS i pacientů léčených NOAC se v posledním desetiletí zvýšila [3,4].

Mezi NOAC dostupné v klinické praxi patří jeden inhibitor trombinu (dabigatran) a tři inhibitory faktoru Xa (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) [3]. Tyto léky pohánějí pacientovu krev dále od srážení směrem ke krvácení a zvládnutí této tendence je důležité pro lékaře během krvácení nebo koagulopatie, které se obě vyskytují např. při traumatu [5,6].

Trauma je celosvětově významnou příčinou úmrtnosti a mezi pacienty s traumatickými poraněními je hlavní příčinou úmrtí, kterým lze předejít, nekontrolované krvácení [7,8]. Bylo prokázáno, že koagulopatie přispívá ke krvácení až u jedné třetiny případů traumatu, což předpovídá orgánové selhání a mortalitu [6–8]. Tato traumatem indukovaná koagulopatie (TIC) je spojena s hypotermií a acidózou [6,9,10]. Aby se předešlo další koagulopatii, současné pokyny pro traumata doporučují udržovat tělesnou teplotu i pH v normálním referenčním rozmezí. Koagulopatie, hypotermie a acidóza jsou souhrnně známé jako „smrtelná triáda“ [7].

U pacientů s traumatem je hypotermie spojena s větším používáním krevních produktů a zvýšenou mortalitou/morbiditou [7]. Jak hypotermie ovlivňuje hemostázu a krevní ztráty, bylo zkoumáno v několika studiích [11–17]. Bylo prokázáno, že hypotermie zhoršuje funkci sekundární hemostázy přechodným snížením syntézy fibrinogenu a inhibicí iniciační fáze tvorby trombinu [11]. Účinky hypotermie na primární hemostázu jsou mnohostranné, v různých studiích bylo prokázáno, že hypotermie na mírnějších i závažnějších úrovních aktivuje krevní destičky a inhibuje jejich funkci [11,14,15]. Studie o účincích hypotermie na koagulaci prokázaly poškození při mírných úrovních hypotermie, které se postupně zesiluje s poklesem teploty [13,16]. U pacientů s traumatem se 34 stupňů Celsia ukázalo jako práh, pod kterým se objevuje koagulopatie, zatímco teploty nad touto hranicí byly spojeny se zvýšenou koagulací [12]. Pokud jde o intraoperační prostředí, metaanalýza 14 randomizovaných kontrolovaných studií zjistila, že i mírná hypotermie (< 1 °C) významně zvyšuje krevní ztráty [17]. Účinky hypotermie na koagulaci byly prokázány jako reverzibilní po návratu normotermie [11].

Acidóza je spojena s koagulopatií [10]. Snížení hodnot pH bylo spojeno s poruchou tvorby sraženin a na zvířecích modelech indukce acidózy vede ke zvýšené fibrinolýze a vytváří koagulační dysfunkci, která přetrvává i po obnovení normálního pH [11]. Ve srovnání s hypotermií se zdá, že acidóza neovlivňuje iniciační fázi tvorby trombinu, ale spíše fázi propagace [11]. Je obtížné rozeznat kauzalitu mezi acidózou a úmrtností v důsledku traumatu, protože acidóza je také způsobena traumatickými zraněními, protože sine qua non hypovolemického šoku je nedostatečná perfuze tkání, což vede k anaerobnímu buněčnému metabolismu a zvýšenému obsahu laktátu v krvi. [7,18]. Zajímavé je, že deficit bazí dokázal předpovědět rozsah posttraumatického šoku a mortalitu, i když striktně nekoreluje s laktátem, který konkrétněji zobrazuje rozsah tkáňové hypoperfuze [7]. Tekutiny se schopností obnovy pH prokázaly klinické přínosy pro pacienty s traumatem, protože bikarbonátový Ringerův roztok prokázal méně komplikací spojených se šokem u pacientů s traumatickým poškozením jater v jedné studii ve srovnání s Ringer laktátem a Ringer acetát rychleji obnovil splanchnickou dysoxii v jiné prospektivní studii zahrnující popálené oběti [18,19]. Na druhou stranu mortalita vzrostla u pacientů s laktátovou acidózou léčených hydrogenuhličitanem sodným [20].

Hypotermie a acidóza často koexistují a bylo prokázáno, že tělesné teploty nižší než 35 stupňů Celsia korelují s acidózou [7]. Účinky hypotermie a acidózy na koagulaci plné krve in vitro byly dříve studovány pomocí rotační tromboelastometrie (ROTEM) [13]. U hypotermie bylo pozorováno významné zvýšení koagulačního času (CT) a doby tvorby sraženiny (CFT), zatímco samotná acidóza tyto významné účinky nevyvolala [13]. Je však zajímavé, že kombinace acidózy s hypotermií zhoršila účinky posledně jmenované a poskytla zvýšení CT a CFT při vyšších teplotách a bylo možné prokázat synergický efekt mezi acidózou a hypotermií [13]. ROTEM se běžně používá pro monitorování pacientů přijatých pro závažné krvácení nebo používaných při kardiochirurgických výkonech [21]. Krevní transfuze vedené systémem ROTEM byly spojeny se snížením invazivních hemostatických intervencí a snížením mortality v důsledku traumatu [22].

Již dříve se ukázalo, že test ROTEM EXTEM je citlivější na zvýšené koncentrace NOAC v krvi ve srovnání s jinými testy ROTEM, s prokázaným lineárním vztahem mezi zvyšujícími se koncentracemi NOAC a prodlouženou dobou srážení (CT) [21]. Senzitivita EXTEM je vyšší pro koncentrace rivaroxabanu ve srovnání s apixabanem [21]. Již dříve bylo prokázáno, že CT testu EXTEM může přesně reprezentovat antikoagulační účinek rivaroxabanu u pacientů trpících venózním tromboembolismem (VTE) [23].

Souhrnně lze říci, že test EXTEM může detekovat účinek rivaroxabanu i účinky acidózy a hypotermie [13,21,23]. Nicméně, pokud je nám známo, možnost jakýchkoli synergických účinků acidózy nebo hypotermie spolu s NOAC na EXTEM-test nebyla nikdy prozkoumána. Vzhledem ke zvýšené prevalenci pacientů léčených NOAC a důležitosti acidózy a hypotermie u kritického krvácení jsme navrhli současnou experimentální studii s cílem prozkoumat účinky rivaroxabanu spolu s hypotermií nebo acidózou pomocí testu ROTEM EXTEM. Hypotézou bylo, že synergické prodloužení hypotermie nebo acidózy a rivaroxabanu by mohlo být detekováno při zahájení tvorby sraženiny prokázané v primární výsledné proměnné, CT testu ROTEM EXTEM. Sekundární výsledné proměnné zahrnovaly přímý účinek na CT a přímé a synergické účinky na CFT a AA hypotermie a acidózy zjištěné v testu ROTEM EXTEM.

Metody Budou zahrnuti dospělí pacienti >18 let, kteří se hlásí na pohotovost během ordinačních hodin ve Skåne University Hospital Lund, Švédsko, u kterých je plánována léčba rivaroxabanem. Výchozí krevní vzorky budou odebrány před první dávkou rivaroxabanu (15 mg) a druhá sada krevních vzorků bude odebrána při následné návštěvě následující den po odebrání dvou dávek rivaroxabanu, přičemž pozdější dávka bude odebrána pacienta ráno následující návštěvy, a tak zajistit odběr vzorků během jednoho poločasu rivaroxabanu. V obou případech bude venózní krev odebrána do 2,7 ml zkumavek obsahujících 0,109 M citrátu (BD Vacutainer Systems, Plymouth, UK) z antekubitální žíly.

Při následné návštěvě budou všichni pacienti požádáni o dodržování léčby rivaroxabanem a byli vyloučeni, pokud rivaroxaban nebyl užíván podle předpisu. Při druhé návštěvě bude odebrán vzorek krve pro analýzu koncentrace rivaroxabanu (ref. rozsah maximální hodnoty: 20 - 540 ug/l). Všechny laboratorní vzorky budou analyzovány v akreditovaných laboratořích ve Skåne University Hospital Lund nebo Malmö.

Bezprostředně po odběru krve bude citrátová krev převedena do 1,5 ml plastových zkumavek (Sarstedt, Micro tube 1,5 ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Německo) a rozdělena do jedné teplotní skupiny a jedné acidózní skupiny, z nichž každá se skládá ze čtyř lahvičky.

Lahvičky teplotních skupin budou inkubovány po dobu 20 minut při cílových teplotách 28, 33, 37 a 40 stupňů Celsia. Skupina acidózy bude inkubována při 37 stupních Celsia a smíchána s 15 ul kyseliny chlorovodíkové (HCl) v koncentracích 0,15 uM, 0,10 uM, 0,05 uM nebo sterilní vodou. Titrace s různými koncentracemi HCl bude testována před současnou studií s použitím krve od zdravých dobrovolníků s cílem dosáhnout klinicky relevantních předem definovaných hladin pH 6,80, 7,00 a 7,20. Po přidání kyseliny chlorovodíkové a sterilní vody bylo měřeno pH v každé zkumavce pomocí pH-metru (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Německo). Všechny testy byly provedeny do čtyř hodin po odběru krve.

Po inkubaci při různých teplotách a přidání HCl/sterilní vody budou všechny testy analyzovány pomocí jednoho ze dvou přístrojů: skupina pro acidózu pomocí ROTEM pomocí testu EXTEM. Zaznamená se doba srážení (CT), úhel alfa (AA) a doba tvorby sraženiny (CFT).

1. Chai-Adisaksopha C, Crowther M, Isayama T, Lim W. Vliv krvácivých komplikací u pacientů užívajících cílově specifická perorální antikoagulancia: systematický přehled a metaanalýza. Krev. 2014;124(15):2450-8.
2. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, Hoffman EB, Deenadayalu N, Ezekowitz MD, Camm AJ, Weitz JI, Lewis BS, Parkhomenko A, Yamashita T, Antman EM. Srovnání účinnosti a bezpečnosti nových perorálních antikoagulancií s warfarinem u pacientů s fibrilací síní: metaanalýza randomizovaných studií. Lancet. 2014;383(9921):955-62.
3. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, Ahlsson A, Atar D, Casadei B, Castella M, Diener H-C, Heidbuchel H, Hendriks J, Hindricks G, Manolis AS, Oldgren J, Popescu BA, Schotten U, Van Putte B, Vardas P, Agewall S, Camm J, Baron Esquivias G, Budts W, Carerj S, Casselman F, Coca A, De Caterina R, Deftereos S, Dobrev D, Ferro JM, Filippatos G, Fitzsimons D, Gorenek B, Guenoun M, Hohnloser SH, Kolh P, Lip GYH, Manolis A, McMurray J, Ponikowski P, Rosenhek R, Ruschitzka F, Savelieva I, Sharma S, Suwalski P, Tamargo JL, Taylor CJ, Van Gelder IC, Voors AA, Windecker S, Zamorano JL , Zeppenfeld K. 2016 ESC Guidelines pro management fibrilace síní vyvinuté ve spolupráci s EACTS. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2016;50(5):e1-e88.
4. Grymonprez M, Simoens C, Steurbaut S, De Backer TL, Lahousse L. Celosvětové trendy v užívání perorálních antikoagulancií u pacientů s fibrilací síní od roku 2010 do roku 2018: systematický přehled a metaanalýza. EP Europace. 2021;24(6):887-98.
5. Steinberg BA, Simon DN, Thomas L, Ansell J, Fonarow GC, Gersh BJ, Kowey PR, Mahaffey KW, Peterson ED, Piccini JP. Léčba velkého krvácení u pacientů s fibrilací síní léčených perorálními antikoagulancii bez antagonistů vitaminu K ve srovnání s warfarinem v klinické praxi (z fáze II registru výsledků pro lepší informovanou léčbu fibrilace síní [ORBIT-AF II]). Am J Cardiol. 2017;119(10):1590-5.
6. Davenport RA, Brohi K. Příčina koagulopatie vyvolané traumatem. Aktuální názor v anesteziologii. 2016;29(2):212-9.
7. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, Komadina R, Maegele M, Nardi G, Riddez L, Samama C-M, Vincent J-L, Rossaint R. Evropská směrnice o léčbě velkého krvácení a koagulopatie po trauma: páté vydání. Intenzivní péče. 2019; 23(1):98.
8. Moore EE, Moore HB, Kornblith LZ, Neal MD, Hoffman M, Mutch NJ, Schöchl H, Hunt BJ, Sauaia A. Trauma-ducted coagulopathy. Nat Rev Dis Primers. 2021; 7(1):30.
9. Innerhofer P, Fries D, Mittermayr M, Innerhofer N, von Langen D, Hell T, Gruber G, Schmid S, Friesenecker B, Lorenz IH, Ströhle M, Rastner V, Trübsbach S, Raab H, Treml B, Wally D, Treichl B, Mayr A, Kranewitter C, Oswald E. Zvrat koagulopatie vyvolané traumatem pomocí koncentrátů koagulačních faktorů první linie nebo čerstvě zmrazené plazmy (RETIC): jednocentrická, otevřená, randomizovaná studie s paralelními skupinami. Lancet Haematol. 2017;4(6):e258-e71.
10. Kutcher ME, Howard BM, Sperry JL, Hubbard AE, Decker AL, Cuschieri J, Minei JP, Moore EE, Brownstein BH, Maier RV, Cohen MJ. Vývoj mimo začarovanou triádu: Diferenciální zprostředkování traumatické koagulopatie poraněním, šokem a resuscitací. J Trauma Acute Care Surg. 2015;78(3):516-23.
11. De Robertis E, Kozek-Langenecker SA, Tufano R, Romano GM, Piazza O, Zito Marinosci G. Koagulopatie vyvolaná acidózou, hypotermií a hypokalcémií při těžkém krvácení. Minerva Anestesiol. 2015;81(1):65-75.
12. Watts DD, Trask A, Soeken K, Perdue P, Dols S, Kaufmann C. Hypotermická koagulopatie při traumatu: vliv různých úrovní hypotermie na rychlost enzymu, funkci krevních destiček a fibrinolytickou aktivitu. J Trauma. 1998;44(5):846-54.
13. Dirkmann D, Hanke AA, Gorlinger K, Peters J. Hypotermie a acidóza synergicky zhoršují koagulaci v lidské plné krvi. Anesth Analg. 2008;106(6):1627-32.
14. Maurer-Spurej E, Pfeiler G, Maurer N, Lindner H, Glatter O, Devine DV. Pokojová teplota aktivuje lidské krevní destičky. Lab Invest. 2001;81(4):581-92.
15. Xavier RG, White AE, Fox SC, Wilcox RG, Heptinstall S. Zvýšená agregace a aktivace krevních destiček za podmínek hypotermie. Thromb Haemost. 2007;98(6):1266-75.
16. Rundgren M, Engström M. Tromboelastometrické hodnocení účinků hypotermie na koagulační systém. Anesth Analg. 2008;107(5):1465-8.
17. Rajagopalan S, Mascha E, Na J, Sessler Daniel I. Účinky mírné perioperační hypotermie na krevní ztrátu a požadavek na transfuzi. Anesteziologie. 2008;108(1):71-7.
18. Han SJ, Zhou ZW, Yang C, Wei KP, Ma JZ, Chu ZF, Gu P. Hemoragický, hypovolemický šok resuscitovaný pomocí Ringerova roztoku pomocí bikarbonátu versus laktátu: CONSORT-randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající výsledky pacientů a krevní zánětlivé faktory. Medicína (Baltimore). 2022;101(46):e31671.
19. Aoki K, Yoshino A, Yoh K, Sekine K, Yamazaki M, Aikawa N. Srovnání Ringerových roztoků laktátu a acetátu a resuscitačních účinků na splanchnickou dysoxii u pacientů s rozsáhlými popáleninami. popáleniny. 2010;36(7):1080-5.
20. Kim HJ, syn YK, An WS. Vliv podávání hydrogenuhličitanu sodného na mortalitu u pacientů s laktátovou acidózou: retrospektivní analýza. PLoS One. 2013;8(6):e65283.
21. Seyve L, Richarme C, Polack B, Marlu R. Vliv čtyř přímých perorálních antikoagulancií na rotační tromboelastometrii (ROTEM). International Journal of Laboratory Hematology. 2018;40(1):84-93.
22. Bugaev N, Como JJ, Golani G, Freeman JJ, Sawhney JS, Vatsaas CJ, Yorkgitis BK, Kreiner LA, Garcia NM, Aziz HA, Pappas PA, Mahoney EJ, Brown ZW, Kasotakis G. Tromboelastografie a rotační tromboelastometrie u krvácejících pacientů koagulopatie: Směrnice pro řízení praxe od Východní asociace pro chirurgii traumatu. Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2020;89(6):999-1017.
23. Chojnowski K, Górski T, Robak M, Treliński J. Účinky terapie rivaroxabanem na parametry koagulace ROTEM u pacientů s venózním tromboembolismem. Adv Clin Exp Med. 2015;24(6):995-1000.