Los efectos de la hipotermia y la acidosis sobre la coagulación durante el tratamiento con rivaroxabán medidos con ROTEM

Los anticoagulantes orales sin vitamina K (NACO) se utilizan ampliamente como profilaxis del ictus isquémico en pacientes con fibrilación auricular y han sustituido en muchos casos a los antagonistas de la vitamina K (AVK). En comparación con estos últimos, han demostrado una incidencia reducida de accidente cerebrovascular, mortalidad por todas las causas y un riesgo reducido de hemorragia, excepto hemorragia gastrointestinal [1,2]. De acuerdo con las guías de la Sociedad Europea de Cardiología, se recomienda que los pacientes con fibrilación auricular (FA) y puntaje CHA¬2DS2-VASc adecuado (2 para hombres y 3 para mujeres) sean tratados preferentemente con NOAC en lugar de AVK, excepto en casos con estenosis mitral significativa o válvulas cardíacas mecánicas [3]. Tanto la prevalencia de pacientes con FA como la de pacientes tratados con NACO ha aumentado en la última década [3,4].

Los NACO disponibles en la práctica clínica incluyen un inhibidor de la trombina (dabigatrán) y tres inhibidores del factor Xa (apixabán, edoxabán, rivaroxabán) [3]. Estos medicamentos hacen que la sangre de un paciente pase de la coagulación al sangrado, y controlar esta tendencia es importante para los médicos durante una hemorragia o coagulopatía, que ocurren, por ejemplo, en el contexto de un traumatismo [5,6].

El trauma es una causa importante de mortalidad en todo el mundo y, entre los pacientes que sufren lesiones traumáticas, la principal causa de muerte prevenible es el sangrado no controlado [7,8]. Se ha demostrado que la coagulopatía contribuye al sangrado en hasta un tercio de los casos de traumatismo, lo que predice insuficiencia orgánica y mortalidad [6-8]. Esta coagulopatía inducida por trauma (TIC) se asocia con hipotermia y acidosis [6,9,10]. Para evitar una mayor coagulopatía, las directrices actuales sobre traumatismos recomiendan que tanto la temperatura corporal como el pH se mantengan dentro del rango de referencia normal. La coagulopatía, la hipotermia y la acidosis se conocen colectivamente como la "tríada letal" [7].

Para los pacientes traumatizados, la hipotermia se asocia con un mayor uso de hemoderivados y un aumento de la mortalidad/morbilidad [7]. La forma en que la hipotermia afecta la hemostasia y la pérdida de sangre se ha investigado en varios estudios [11-17]. Se ha demostrado que la hipotermia empeora la función de la hemostasia secundaria a través de la reducción temporal de la síntesis de fibrinógeno y la inhibición de la fase de iniciación de la generación de trombina [11]. Los efectos de la hipotermia en la hemostasia primaria son multifacéticos, se ha demostrado que la hipotermia tanto en niveles más leves como más severos activa las plaquetas e inhibe la función plaquetaria en diferentes estudios [11,14,15]. Los estudios sobre los efectos de la hipotermia en la coagulación han demostrado un deterioro en niveles leves de hipotermia que se intensifica progresivamente a medida que disminuye la temperatura [13,16]. En pacientes traumatizados, se ha demostrado que los 34 grados centígrados son un umbral por debajo del cual aparece la coagulopatía, mientras que las temperaturas superiores se asociaron con un aumento de la coagulación [12]. Para el entorno intraoperatorio, un metanálisis de 14 estudios controlados aleatorios encontró que incluso la hipotermia leve (< 1 ºC) aumentó significativamente la pérdida de sangre [17]. Se ha demostrado que los efectos de la hipotermia sobre la coagulación son reversibles al regresar la normotermia [11].

La acidosis se asocia con coagulopatía [10]. Los niveles decrecientes de pH se han relacionado con una alteración de la formación de coágulos y, en modelos animales, la inducción de acidosis da como resultado un aumento de la fibrinólisis y crea una disfunción de la coagulación que persiste después de la restauración del pH normal [11]. En comparación con la hipotermia, la acidosis no parece afectar la fase de iniciación de la generación de trombina, sino más bien la fase de propagación [11]. Es difícil discernir una relación de causalidad entre la acidosis y la mortalidad por trauma, ya que la acidosis también es impulsada por lesiones traumáticas, ya que la condición sine qua non del shock hipovolémico es la perfusión tisular inadecuada, lo que conduce al metabolismo celular anaeróbico y al aumento del contenido de lactato en sangre. [7,18]. Curiosamente, sin embargo, el déficit de base ha sido capaz de predecir la extensión del shock postraumático y la mortalidad, aunque no se correlaciona estrictamente con el lactato, mostrando este último más específicamente la extensión de la hipoperfusión tisular [7]. Los fluidos con capacidades de restauración del pH han demostrado beneficios clínicos para los pacientes con trauma, ya que la solución de Ringer bicarbonatada demostró menos complicaciones asociadas con el shock en pacientes con lesiones hepáticas traumáticas en comparación con el lactato de Ringer en un estudio, y el acetato de Ringer restauró más rápidamente la disoxia esplácnica en otro estudio prospectivo que incluyó víctimas de quemaduras [18,19]. Por otro lado, la mortalidad aumentó para los pacientes con acidosis láctica tratados con bicarbonato de sodio [20].

La hipotermia y la acidosis a menudo coexisten y se ha demostrado que las temperaturas corporales de menos de 35 grados centígrados se correlacionan con la acidosis [7]. Los efectos de la hipotermia y la acidosis en la coagulación de la sangre total in vitro se han estudiado previamente mediante tromboelastometría rotacional (ROTEM) [13]. Para la hipotermia, se observó un aumento significativo en el tiempo de coagulación (CT) y el tiempo de formación de coágulos (CFT), mientras que la acidosis por sí sola no produjo estos efectos significativos [13]. Curiosamente, sin embargo, la combinación de acidosis con hipotermia empeoró los efectos de esta última, proporcionando aumentos en CT y CFT a temperaturas más altas, y se pudo demostrar un efecto sinérgico entre acidosis e hipotermia [13]. ROTEM se usa comúnmente para monitorear pacientes ingresados ​​por sangrado severo o se usa durante una cirugía cardíaca [21]. Las transfusiones de sangre guiadas por ROTEM se han asociado con intervenciones hemostáticas invasivas reducidas y una reducción de la mortalidad por trauma [22].

Se ha demostrado previamente que el ensayo ROTEM EXTEM es más sensible a concentraciones elevadas de NOAC en sangre en comparación con otros ensayos ROTEM, con una relación lineal demostrada entre concentraciones crecientes de NOAC y tiempo de coagulación prolongado (CT) [21]. La sensibilidad de EXTEM es mayor para las concentraciones de Rivaroxaban en comparación con Apixaban [21]. Se ha demostrado previamente que la TC del ensayo EXTEM puede representar con precisión el efecto anticoagulante de Rivaroxabán en pacientes que padecen tromboembolismo venoso (TEV) [23].

En resumen, el ensayo EXTEM puede detectar el efecto de rivaroxabán, así como los efectos de la acidosis y la hipotermia [13,21,23]. Sin embargo, hasta donde sabemos, nunca se ha explorado la posibilidad de efectos sinérgicos de la acidosis o la hipotermia junto con los NOAC en el ensayo EXTEM. Dada la mayor prevalencia de pacientes tratados con NOAC y la importancia de la acidosis y la hipotermia en el sangrado crítico, diseñamos el presente estudio experimental con el propósito de investigar los efectos de Rivaroxabán junto con hipotermia o acidosis utilizando el ensayo ROTEM EXTEM. La hipótesis fue que podría detectarse una prolongación sinérgica de la hipotermia o acidosis y rivaroxabán en el inicio de la formación de coágulos demostrada en la variable de resultado primaria, CT del ensayo ROTEM EXTEM. Las variables de resultado secundarias incluyeron el efecto directo sobre CT y los efectos directos y sinérgicos sobre CFT y AA de hipotermia y acidosis detectadas en el ensayo ROTEM EXTEM.

Métodos Se incluirán pacientes adultos mayores de 18 años que acudan al servicio de urgencias durante el horario de atención en el Hospital Universitario Skåne de Lund, Suecia, que estén programados para recibir tratamiento con rivaroxabán. Se tomarán muestras de sangre de referencia antes de la primera dosis de rivaroxabán (15 mg) y se tomará un segundo grupo de muestras de sangre en una visita de seguimiento al día siguiente después de haber tomado dos dosis de rivaroxabán, la última dosis se tomará por al paciente la mañana de la visita de seguimiento y, por lo tanto, garantizar el muestreo dentro de la vida media de rivaroxabán. En ambas ocasiones se extraerá sangre venosa en tubos de 2,7 ml que contienen citrato 0,109 M (BD Vacutainer Systems, Plymouth, Reino Unido) de una vena antecubital.

En la visita de seguimiento, se preguntará a todos los pacientes sobre el cumplimiento de la medicación con rivaroxabán y se los excluirá si el rivaroxabán no se ha tomado según lo prescrito. En la segunda visita se tomará una muestra de sangre para análisis de concentración de rivaroxabán (ref. rango valor pico: 20 - 540 µg/L). Todas las muestras de laboratorio se analizarán en los laboratorios acreditados del Skåne University Hospital Lund o Malmö.

Inmediatamente después de la extracción de sangre, la sangre con citrato se transferirá a tubos de ensayo de plástico de 1,5 ml (Sarstedt, Micro tube 1,5 ml, Sarstedt AG & Co. KG, Nümbrecht, Alemania) y se dividirá en un grupo de temperatura y un grupo de acidosis, cada uno compuesto por cuatro viales

Los viales del grupo de temperatura se incubarán durante 20 minutos a las temperaturas deseadas de 28, 33, 37 y 40 grados centígrados. El grupo de acidosis se incubará a 37 grados centígrados y se mezclará con 15 µl de ácido clorhídrico (HCl) a concentraciones de 0,15 µM, 0,10 µM, 0,05 µM o agua estéril. La titulación con las diferentes concentraciones de HCl se probará antes del estudio actual utilizando sangre de voluntarios sanos, con el objetivo de alcanzar los niveles de pH predefinidos clínicamente relevantes de 6,80, 7,00 y 7,20. Después de la adición de ácido clorhídrico y agua estéril, se midió el pH en cada tubo usando un medidor de pH (Testo, Testo 230 pH/Temperature Meter, Testo SE & Co. KGaA, Lenzkirch, Alemania). Todas las pruebas se realizaron dentro de las cuatro horas posteriores a la extracción de sangre.

Después de la incubación a diferentes temperaturas y la adición de HCl/agua esterilizada, todas las pruebas se analizarán usando una de dos máquinas: el grupo de acidosis usando ROTEM usando el ensayo EXTEM. Se registrarán el tiempo de coagulación (CT), el ángulo alfa (AA) y el tiempo de formación del coágulo (CFT).

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