再発/難治性の原発性および続発性中枢神経系（CNS）リンパ腫を治療するためのペメトレキセドとザヌブルチニブ

包含基準:

1. 組織学的に確認された以下の疾患のいずれか：

   1. -原発性CNSリンパ腫または測定可能な疾患を伴うびまん性大細胞型B細胞リンパ腫による孤立性二次CNS関与
   2. 測定可能な疾患を伴うB細胞非ホジキンリンパ腫の細胞学的診断
   3. 眼リンパ腫および測定可能な頭蓋内腫瘍の組織学的確認を伴う眼リンパ腫。 細隙灯検査と硝子体または網膜の生検は、眼リンパ腫を確認するために行われます。
2. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 30% (≥ 60 歳の患者では ≥ 50%)
3. 一次化学療法および/または放射線療法中に進行した-または-以前の治療に対する不十分な臨床反応、または最初の成功した治療の後に再発した
4. 陽電子放出断層撮影法（PET）による全身性リンパ腫のない胸部、腹部、および造影剤を使用した骨盤の CT または CT スキャン

5. 以下によって実証される適切な骨髄および臓器機能：

   1. -絶対好中球数（ANC）≥1.5 x 10^9/L
   2. -血小板≧75 x 10 ^ 9 / Lおよび試験登録前の過去14日以内の血小板輸血なし
   3. -ヘモグロビン（Hgb）が8 g / dL以上で、研究登録前の過去14日以内に赤血球（RBC）輸血がない
   4. アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）が正常上限の3倍以下
   5. 血清ビリルビンが正常上限の 1.5 倍以下。または総ビリルビンが正常範囲の上限の 3 倍以下であり、直接ビリルビンが正常範囲内にある患者 (十分に記録されたギルバート症候群の患者)
   6. Cockcroft-Gault式を使用したクレアチニンクリアランス（CrCl）> 45ml/分
6. -研究に参加する前に、書面によるインフォームドコンセントを理解し、署名する能力
7. 少なくとも2か月の平均余命

8. -出産の可能性のある女性と非無菌男性の両方：研究期間中およびザヌブルチニブの最後の投与から90日以上の間、非常に効果的な避妊方法を使用する必要があります。 女性はまた、最初の治療の7日前までに尿または血清妊娠検査が陰性でなければなりません。

   1. 非常に効果的な避妊 (失敗率 1% 未満)。 子宮内器具 (IUD)、子宮内ホルモン放出システム (IUS)、両​​側卵管閉塞、精管切除されたパートナー、性的禁欲。 ホルモン避妊薬を使用している女性は、さらにバリア法を使用する必要があります。
   2. 出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、精管切除されている場合、または研究治療期間中およびザヌブルチニブの最終投与後90日以上の間、上記の他の方法によるバリア避妊の使用に同意する場合に適格です。

9. 感染症患者の場合、以下が必要です。

   1. -ウイルス量が陰性でCD4数が400を超えるHIV陽性
   2. 非ウイルス性 C 型肝炎ウイルス (HCV)
   3. HBcAb (B 型肝炎コア陽性) および HBsAg 陰性

除外基準:

1. -制御されていない重篤な併発疾患または併存疾患
2. -皮膚の基底細胞癌、非浸潤性子宮頸癌、または観察中の非常に低リスクおよび低リスクの前立腺癌を除く、他の活動性の全身性悪性腫瘍。 -悪性腫瘍の遠隔歴（3年以上）を持つ患者は、アクティブな疾患がない場合にプロトコルの対象となります
3. 同時慢性全身性免疫療法、この研究プロトコルでは示されていない標的療法
4. -研究要件を理解できない、または研究プロトコルに準拠する可能性が低い人
5. -化学療法、細胞毒性療法、免疫療法、放射線療法、または治療プロトコルへの以前の参加 プロトコル治療の2週間以内
6. -妊娠中（血清または尿β-HCGで確認）または授乳中
7. 機関の正常値の上限の 3 倍を超えるトランスアミナーゼ
8. 患者は、既存の免疫抑制、デキサメタゾンを除く同時免疫抑制治療、または慢性疾患の場合、1日あたり15 mg以下のプレドニゾンに相当する総用量の低用量プレドニゾンを受けてはなりません。 同種幹細胞移植レシピエントおよび他の臓器移植レシピエントは除外されます。 自家幹細胞移植のレシピエントは、幹細胞移植の 1 年後に再発した場合に適格となります。 中枢神経系リンパ腫の症状をコントロールするための漸減の有無にかかわらず、デキサメタゾンを毎日経口または静脈内に最大 40 mg の短期間投与することは許可されています。
9. 患者は、活動性および/または進行中の自己免疫性貧血および/または自己免疫性血小板減少症 (特発性血小板減少症紫斑病など) を持ってはなりません。
10. 治癒しない傷、潰瘍または骨折
11. -既知の出血素因（例：フォン・ヴィレブランド病）または血友病
12. -研究治療の6か月以内の脳血管障害または頭蓋内出血; -深部静脈血栓症または肺塞栓症などの動脈または静脈血栓症または塞栓症のイベント 研究治療の開始前の3か月以内。 上肢カテーテル関連の深部静脈血栓症の患者は除外されません。
13. -ワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬の同時使用（治験薬を開始する7日前に中止する必要があります）

14. 感染症：ウイルス量が陽性で CD4+ 数が 400 未満の HIV 陽性患者は除外されます。

    1. HIV 患者は、確立された一貫した感染症専門医のケアを受けている必要があります。 HIV 陽性患者は、ウイルス負荷の 12 週間ごとのモニタリングに同意する必要があります。 試験治療で HIV ウイルス負荷が出現した患者は、感染症専門医に紹介され、感染症専門医と PI から中止するように勧められない限り、試験治療を続けることができます。 ウイルス量が 1 ミリリットルあたり 100,000 コピー以上に達した場合、患者は評価のために感染症専門医に紹介され、試験から除外されます。
    2. HCV RNA が検出されず、12 週間ごとに HCV 再活性化のモニタリングを受ける意思がある場合、HCV 抗体の存在する患者は適格です。 肝機能検査（LFT）に関係なく、HCVウイルス量の最初の検出後にウイルス量が1対数増加した場合、HCV患者は治験から除外されます。 患者は、ウイルス量が最初に検出された場合、速やかに肝臓専門医に紹介されます。
    3. 検出可能なB型肝炎表面抗原（HBsAg）を有する患者は除外されます。 B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) 陽性であるが HBsAg がない患者は、HBV DNA が検出されず、12 週間ごとに B 型肝炎ウイルス (HBV) の再活性化のモニタリングを受ける意思がある場合に適格です。 LFTに関係なく、HBVウイルス負荷の最初の検出後にウイルス負荷が1対数増加した場合、HBV患者は治験から除外されます。 患者は、ウイルス量が最初に検出された場合、速やかに肝臓専門医に紹介されます。

15. 以下を含む、現在進行中の臨床的に重要な心血管疾患：

    1. -スクリーニング前6か月以内の心筋梗塞
    2. -スクリーニング前3か月以内の不安定狭心症
    3. ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV のうっ血性心不全
    4. -臨床的に重要な不整脈の病歴（例、持続性心室頻拍、心室細動、トルサード ド ポアント）
16. -制御されていないアクティブな全身感染症または全身治療を必要とする感染症で、治療の初回投与の7日前までに完了した
17. -プロトコル抗真菌予防の初回投与前7日以内に強力なシトクロムP450（CYP）3A阻害剤または誘導剤を投与された参加者、または強力なCYP3A阻害剤/誘導剤による継続的な治療が必要な参加者（つまり、このプロトコルで具体的に言及されている）
18. -研究者の意見では、生命を脅かす病気、病状、または臓器系の機能障害により、患者の安全が損なわれたり、研究が過度のリスクにさらされたりする可能性があります。 アスペルギルス症感染の疑わしい放射線学的証拠（すなわち、胸部CTおよび/または脳MRI）を有する参加者は、ベータ-Dグルカンおよびアスペルギルス抗原の確認検査が陰性でない限り、適格ではありません。
19. -ペメトレキセドまたはブルトンのチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤によるリンパ腫の以前の治療
20. -ザヌブルチニブの初回投与前28日以内に生ワクチンまたは弱毒化ワクチンによるワクチン接種。 ザヌブルチニブによる治療中は、生ワクチンまたは弱毒化ワクチンは許可されていません
21. -ザヌブルチニブまたはペメトレキセドまたは該当する治験薬の他の成分に対する過敏症