Zanubrutinib mit Pemetrexed zur Behandlung rezidivierter/refraktärer primärer und sekundärer Lymphome des zentralen Nervensystems (ZNS).

Einschlusskriterien:

1. Eine der folgenden Krankheiten histologisch bestätigt:

   1. Primäres ZNS-Lymphom oder isolierte sekundäre ZNS-Beteiligung durch diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom mit messbarer Erkrankung
   2. Zytologische Diagnose des B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms mit messbarer Erkrankung
   3. Augenlymphom mit histologischer Bestätigung eines Augenlymphoms und messbarem intrakranialem Tumor. Zur Bestätigung des okulären Lymphoms werden eine Spaltlampenuntersuchung und eine Glaskörper- oder Netzhautbiopsie durchgeführt.
2. Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 30 % (≥ 50 % für Patienten ≥ 60 Jahre)
3. Fortschreiten während der Erstlinien-Chemotherapie und/oder Strahlentherapie - ODER - unzureichendes klinisches Ansprechen auf die vorherige Therapie oder Rückfall nach anfänglicher erfolgreicher Behandlung
4. Kein systemisches Lymphom durch Positronen-Emissions-Tomographie (PET) CT oder CT-Scan von Brust, Bauch und Becken mit Kontrastmittel

5. Angemessene Knochenmark- und Organfunktion, nachgewiesen durch:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Thrombozyten ≥ 75 x 10^9/L und keine Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 14 Tage vor Studieneinschluss
   3. Hämoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL und keine Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb der letzten 14 Tage vor Studieneinschluss
   4. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwertes
   5. Serumbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts; oder Gesamtbilirubin ≤ 3-mal die Obergrenze des Normalwerts mit direktem Bilirubin innerhalb des Normbereichs bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom
   6. Kreatinin-Clearance (CrCl) > 45 ml/Minute unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
6. Fähigkeit, die schriftliche Einverständniserklärung vor Studieneintritt zu verstehen und zu unterzeichnen
7. Lebenserwartung von mindestens 2 Monaten

8. Sowohl Frauen im gebärfähigen Alter als auch nicht sterile Männer: müssen für die Dauer der Studie und ≥ 90 Tage nach der letzten Zanubrutinib-Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden. Bei der Frau muss außerdem ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum ≤ 7 Tage vor der Erstbehandlung vorliegen.

   1. Hochwirksame Geburtenkontrolle (Versagensrate von weniger als 1 %), z. Intrauterinpessar (IUP), intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS), bilateraler Tubenverschluss, Vasektomie des Partners und sexuelle Abstinenz. Frauen, die hormonell verhüten, sollten zusätzlich Barrieremethoden anwenden.
   2. Männliche Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter sind geeignet, wenn sie vasektomiert wurden oder wenn sie der Anwendung einer Barriere-Kontrazeption mit anderen oben beschriebenen Methoden während des Studienbehandlungszeitraums und für ≥ 90 Tage nach der letzten Zanubrutinib-Dosis zustimmen.

9. Für Patienten mit Infektionskrankheiten muss Folgendes vorhanden sein:

   1. HIV-positiv mit negativer Viruslast und CD4-Zahl > 400
   2. Nicht-virämisches Hepatitis-C-Virus (HCV)
   3. HBcAb (Hepatitis-B-Core-positiv) und HBsAg-negativ

Ausschlusskriterien:

1. Schwere unkontrollierte Begleiterkrankung oder komorbider Zustand
2. Andere aktive systemische Malignität außer Basalzellkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ oder Prostatakrebs mit sehr niedrigem und niedrigem Risiko unter Beobachtung. Patienten mit einer entfernten Vorgeschichte (3 Jahre oder länger) von Malignität sind für das Protokoll geeignet, wenn keine aktive Krankheit vorliegt
3. Begleitende chronische systemische Immuntherapie, zielgerichtete Therapie in diesem Studienprotokoll nicht angezeigt
4. die Studienanforderungen nicht nachvollziehen können oder das Studienprotokoll voraussichtlich nicht einhalten werden
5. Vorherige Teilnahme an Chemotherapie, zytotoxischer Therapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder therapeutischen Protokollen innerhalb von 2 Wochen nach Protokollbehandlung
6. Schwanger (bestätigt durch Serum- oder Urin-β-HCG) oder stillend
7. Transaminasen > 3 mal über den oberen Grenzen des institutionellen Normalwerts
8. Die Patienten dürfen keine vorbestehende Immunsuppression, gleichzeitige immunsuppressive Behandlung mit Ausnahme von Dexamethason oder niedrig dosiertem Prednison mit einer Gesamtdosis von 15 mg Prednison pro Tag oder weniger bei chronischen Erkrankungen haben. Empfänger von allogenen Stammzelltransplantaten sowie andere Empfänger von Organtransplantaten sind ausgeschlossen. Empfänger einer autologen Stammzelltransplantation kommen in Frage, wenn ein Jahr nach der Stammzelltransplantation ein Rückfall auftritt. Eine kurze Gabe von bis zu 40 mg Dexamethason täglich oral oder intravenös mit oder ohne Verjüngung zur Symptomkontrolle des ZNS-Lymphoms ist erlaubt.
9. Die Patienten sollten keine aktive und/oder andauernde Autoimmunanämie und/oder Autoimmunthrombozytopenie (z. B. idiopathische Thrombozytopenie purpura) haben.
10. Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
11. Bekannte Blutungsdiathese (z. B. von-Willebrand-Krankheit) oder Hämophilie
12. Zerebrovaskulärer Unfall oder intrakranielle Blutung innerhalb von 6 Monaten nach Studienbehandlung; arterielles oder venöses thrombotisches oder embolisches Ereignis wie tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten mit katheterbedingter tiefer Venenthrombose der oberen Extremitäten werden nicht ausgeschlossen.
13. Gleichzeitige Anwendung von Warfarin oder anderen Vitamin-K-Antagonisten (muss 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation gestoppt werden)

14. Infektionskrankheit: HIV-positive Patienten mit positiver Viruslast und CD4+-Zahl < 400 sind ausgeschlossen;

    1. HIV-Patienten müssen über eine etablierte und konsequente Behandlung durch Spezialisten für Infektionskrankheiten verfügen. HIV-positive Patienten müssen einer 12-wöchigen Überwachung der Viruslast zustimmen. Patienten mit dem Auftreten einer HIV-Viruslast während der Studienbehandlung werden an den Spezialisten für Infektionskrankheiten überwiesen und können die Studienbehandlung fortsetzen, es sei denn, der Spezialist für Infektionskrankheiten und der PI empfehlen, die Behandlung zu beenden. Wenn die Viruslast 100.000 Kopien pro Milliliter oder mehr erreicht, wird der Patient zur Untersuchung an einen Spezialisten für Infektionskrankheiten überwiesen und aus der Studie genommen.
    2. Patienten mit Vorhandensein von HCV-Antikörpern sind geeignet, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist und wenn sie bereit sind, sich alle 12 Wochen einer Überwachung auf HCV-Reaktivierung zu unterziehen. HCV-Patienten werden aus der Studie genommen, wenn die Viruslast nach dem erstmaligen Nachweis der HCV-Viruslast um 1 log ansteigt, unabhängig von Leberfunktionstests (LFTs). Patienten mit der ersten nachweisbaren Viruslast werden umgehend an einen Hepatologen überwiesen.
    3. Patienten mit nachweisbarem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Virus-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb), aber Fehlen von HBsAg, sind geeignet, wenn HBV-DNA nicht nachweisbar ist und wenn sie bereit sind, sich alle 12 Wochen einer Überwachung auf Hepatitis-B-Virus (HBV)-Reaktivierung zu unterziehen. HBV-Patienten werden aus der Studie genommen, wenn die Viruslast nach dem erstmaligen Nachweis der HBV-Viruslast um 1 log ansteigt, unabhängig von LFTs. Patienten mit der ersten nachweisbaren Viruslast werden umgehend an einen Hepatologen überwiesen.

15. Derzeit aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich der folgenden:

    1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
    2. Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
    3. dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association
    4. Vorgeschichte klinisch signifikanter Arrhythmien (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de Pointes)
16. Jede unkontrollierte aktive systemische Infektion oder Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert und die ≤ 7 Tage vor der ersten Therapiedosis abgeschlossen wurde
17. Teilnehmer, die einen starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Hemmer oder -Induktor innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der protokollierten Antimykotika-Prophylaxe erhalten haben, oder Teilnehmer, die eine kontinuierliche Behandlung mit einem starken CYP3A-Hemmer/-Induktor benötigen (d. h. mit Ausnahme von Medikamenten zur in diesem Protokoll ausdrücklich erwähnt werden)
18. Jede lebensbedrohliche Krankheit, Erkrankung oder Funktionsstörung des Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studie einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte. Teilnehmer mit verdächtigen radiologischen Anzeichen einer Aspergillose-Infektion (d. h. Brust-CT und/oder Gehirn-MRT) sind nicht teilnahmeberechtigt, es sei denn, die bestätigenden Labortests auf Beta-D-Glucan und Aspergillus-Antigen sind negativ
19. Vorherige Behandlung mit Pemetrexed oder einem Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor für Lymphom
20. Impfung mit einem Lebendimpfstoff oder einem attenuierten Impfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Zanubrutinib-Dosis. Lebende oder attenuierte Impfstoffe sind während der Behandlung mit Zanubrutinib nicht erlaubt
21. Überempfindlichkeit gegen Zanubrutinib oder Pemetrexed oder einen der sonstigen Bestandteile des betreffenden Studienmedikaments