Zanubrutinib med Pemetrexed for å behandle tilbakefallende/refraktære primære og sekundære sentralnervesystem (CNS) lymfomer

Inklusjonskriterier:

1. En av følgende sykdommer er histologisk bekreftet:

   1. Primært CNS-lymfom eller isolert sekundær CNS-involvering ved diffust storcellet B-lymfom med målbar sykdom
   2. Cytologisk diagnose av B-celle non-Hodgkins lymfom med målbar sykdom
   3. Okulært lymfom med histologisk bekreftelse på okulært lymfom og målbar intrakraniell tumor. Spaltelampeundersøkelse og vitreal- eller retinalbiopsi vil bli gjort for å bekrefte okulært lymfom.
2. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 30 % (≥ 50 % for pasienter ≥ 60 år)
3. Progredierte under førstelinjekjemoterapi og/eller strålebehandling -ELLER- utilstrekkelig klinisk respons på tidligere behandling eller tilbakefall etter initial vellykket behandling
4. Ingen systemisk lymfom ved positronemisjonstomografi (PET) CT eller CT-skanning av bryst, mage og bekken med kontrast

5. Tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon demonstrert ved:

   1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodplater ≥ 75 x 10^9/L og ingen blodplatetransfusjon de siste 14 dagene før studieregistrering
   3. Hemoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen overføring av røde blodlegemer (RBC) innen de siste 14 dagene før studieregistrering
   4. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 ganger øvre normalgrense
   5. Serumbilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense; eller total bilirubin ≤ 3 ganger øvre normalgrense med direkte bilirubin innenfor normalområdet hos pasienter med veldokumentert Gilbert syndrom
   6. Kreatininclearance (CrCl)> 45 ml/minutt ved bruk av Cockcroft-Gault formel
6. Evne til å forstå og signere skriftlig informert samtykke før studiestart
7. Forventet levetid på minst 2 måneder

8. Både kvinner i fertil alder og ikke-sterile menn: må bruke svært effektiv prevensjonsmetode så lenge studien varer og ≥ 90 dager etter siste dose zanubrutinib. Kvinner må også ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dager før første behandling.

   1. Svært effektiv prevensjon (sviktprosent på mindre enn 1%), f.eks. intrauterin enhet (IUD), intrauterint hormonfrigjørende system (IUS), bilateral tubal okklusjon, vasektomisert partner og seksuell avholdenhet. Kvinner som bruker hormonell prevensjon bør bruke barrieremetoder i tillegg.
   2. Mannlige pasienter med en kvinnelig partner i fertil alder er kvalifisert hvis de er vasektomisert eller hvis de samtykker i bruk av barriereprevensjon med andre metoder beskrevet ovenfor under studiebehandlingsperioden og i ≥ 90 dager etter siste dose zanubrutinib.

9. For pasienter med infeksjonssykdommer, må ha:

   1. HIV-positiv med negativ virusmengde og CD4-tall > 400
   2. Ikke-viremisk hepatitt C-virus (HCV)
   3. HBcAb (hepatitt B kjernepositiv) og HBsAg negativ

Ekskluderingskriterier:

1. Alvorlig ukontrollert samtidig sykdom eller komorbid tilstand
2. Annen aktiv systemisk malignitet bortsett fra basalcellekarsinom i huden, cervical carcinoma in situ eller svært lav- og lavrisiko prostatakreft under observasjon. Pasienter med en ekstern historie (3 år eller mer) med malignitet er kvalifisert for protokollen i fravær av aktiv sykdom
3. Samtidig kronisk systemisk immunterapi, målrettet terapi er ikke indisert i denne studieprotokollen
4. Ikke i stand til å forstå studiekravene eller som sannsynligvis ikke vil overholde studieprotokollen
5. Tidligere deltakelse i kjemoterapi, cellegiftbehandling, immunterapi, strålebehandling eller terapeutiske protokoller innen 2 uker etter protokollbehandling
6. Gravid (bekreftet med serum eller urin β-HCG) eller ammende
7. Transaminaser > 3 ganger over de øvre grensene for den institusjonelle normalen
8. Pasienter må ikke ha eksisterende immunsuppresjon, samtidig immunsuppressiv behandling med unntak av deksametason, eller lavdose prednison med en total dose tilsvarende 15 mg prednison per dag eller mindre for kroniske tilstander. Allogene stamcelletransplanterte mottakere så vel som andre organtransplanterte er ekskludert. Autologe stamcelletransplantasjonsmottakere vil kvalifisere dersom tilbakefall oppstår ett år etter stamcelletransplantasjonen. Kort kur med deksametason opp til 40 mg oralt eller intravenøst ​​daglig med eller uten nedtrapping for CNS lymfom symptomkontroll er tillatt.
9. Pasienter bør ikke ha aktiv og/eller pågående autoimmun anemi og/eller autoimmun trombocytopeni (f.eks. idiopatisk trombocytopeni purpura).
10. Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
11. Kjent blødende diatese (f.eks. von Willebrands sykdom) eller hemofili
12. Cerebrovaskulær ulykke eller intrakraniell blødning innen 6 måneder etter studiebehandlingen; arteriell eller venøs trombotisk eller embolisk hendelse som dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før start av studiebehandling. Pasienter med øvre ekstremitetskateterrelatert dyp venetrombose vil ikke bli ekskludert.
13. Samtidig bruk av warfarin eller andre vitamin K-antagonister (må stoppes 7 dager før oppstart av forsøk med legemiddel)

14. Infeksiøs sykdom: HIV-positive pasienter med positiv virusmengde og CD4+-tall < 400 er ekskludert;

    1. HIV-pasienter skal ha etablert og konsekvent spesialistbehandling innen infeksjonssykdommer. HIV-positive pasienter må samtykke for hver 12-ukers overvåking av viral belastning. Pasienter med fremvekst av HIV-virusbelastning på prøvebehandlingen vil bli henvist til infeksjonsspesialist og kan fortsette på prøvebehandlingen med mindre det anbefales å stoppe av infeksjonsspesialist og PI. Hvis virusmengden når 100 000 kopier per milliliter eller mer, vil pasienten bli henvist til en spesialist på infeksjonssykdommer for evaluering og vil bli tatt ut av forsøket.
    2. Pasienter med tilstedeværelse av HCV-antistoff er kvalifisert dersom HCV-RNA ikke kan påvises og hvis de er villige til å gjennomgå overvåking for HCV-reaktivering hver 12. uke. HCV-pasienter vil bli tatt ut av studien dersom det er 1 log økning i viral belastning etter den første påvisningen av HCV viral load uavhengig av leverfunksjonstester (LFT). Pasienter vil umiddelbart bli henvist til hepatologispesialist med den første påvisbare virusmengden.
    3. Pasienter med påviselig hepatitt B overflateantigen (HBsAg) er ekskludert. Pasienter med viral hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) positivitet, men fravær av HBsAg, er kvalifisert hvis HBV-DNA ikke kan påvises og hvis de er villige til å gjennomgå overvåking for hepatitt B-virus (HBV) reaktivering hver 12. uke. HBV-pasienter vil bli tatt ut av studien hvis det er 1 log økning i viral belastning etter den første påvisningen av HBV viral load uavhengig av LFT. Pasienter vil umiddelbart bli henvist til hepatologispesialist med den første påvisbare virusmengden.

15. For tiden aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert følgende:

    1. Hjerteinfarkt innen 6 måneder før screening
    2. Ustabil angina innen 3 måneder før screening
    3. New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt
    4. Historie med klinisk signifikante arytmier (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes)
16. Enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon eller infeksjon som krever systemisk behandling som ble fullført ≤ 7 dager før den første dosen av behandlingen
17. Deltakere som mottok en sterk cytokrom P450 (CYP) 3A-hemmer eller induktor innen 7 dager før den første dosen med protokoll mot soppprofylakse, eller deltakere som trenger kontinuerlig behandling med en sterk CYP3A-hemmer/induktor (dvs. med unntak av medisiner for bli spesifikt nevnt i denne protokollen)
18. Enhver livstruende sykdom, medisinsk tilstand eller dysfunksjon i organsystemet som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens sikkerhet, eller sette studien i urimelig risiko. Deltakere med mistenkelige radiologiske bevis på aspergilloseinfeksjon (dvs. CT-thorax og/eller hjerne-MR) vil ikke være kvalifisert med mindre bekreftende laboratorietesting av Beta-D-glukan og aspergillus-antigen er negative
19. Tidligere behandling med pemetrexed eller en Brutons tyrosinkinase (BTK) hemmer for lymfom
20. Vaksinasjon med en levende eller svekker vaksine innen 28 dager før første dose zanubrutinib. Levende eller svekkede vaksiner er ikke tillatt under behandling med zanubrutinib
21. Overfølsomhet overfor zanubrutinib eller pemetrexed eller noen av de andre innholdsstoffene i det aktuelle studiemedikamentet