Zanubrutinib med Pemetrexed til behandling af recidiverende/refraktære primære og sekundære centralnervesystem (CNS) lymfomer

Inklusionskriterier:

1. Enhver af følgende sygdomme er histologisk bekræftet:

   1. Primært CNS-lymfom eller isoleret sekundært CNS-involvering ved diffust storcellet B-celle lymfom med målbar sygdom
   2. Cytologisk diagnose af B-celle non-Hodgkins lymfom med målbar sygdom
   3. Okulært lymfom med histologisk bekræftelse af okulært lymfom og målbar intrakraniel tumor. Spaltelampeundersøgelse og vitreal- eller nethindebiopsi vil blive udført for at bekræfte okulært lymfom.
2. Karnofsky præstationsstatus (KPS) ≥ 30 % (≥ 50 % for patienter ≥ 60 år)
3. Progredieret under første-linje kemoterapi og/eller strålebehandling -ELLER- utilstrækkelig klinisk respons på tidligere behandling eller tilbagefald efter initial vellykket behandling
4. Intet systemisk lymfom ved positronemissionstomografi (PET) CT eller CT-scanning af bryst, mave og bækken med kontrast

5. Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion demonstreret ved:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Blodplader ≥ 75 x 10^9/L og ingen blodpladetransfusion inden for de sidste 14 dage før studietilmelding
   3. Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8 g/dL og ingen transfusion af røde blodlegemer (RBC) inden for de seneste 14 dage før studietilmelding
   4. Alanin aminotransferase (ALT) og aspartat aminotransferase (AST) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal
   5. Serumbilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal; eller total bilirubin ≤ 3 gange den øvre grænse for normal med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilbert syndrom
   6. Kreatininclearance (CrCl) > 45 ml/minut ved brug af Cockcroft-Gault formel
6. Evne til at forstå og underskrive skriftligt informeret samtykke før studiestart
7. Forventet levetid på mindst 2 måneder

8. Både kvinder i den fødedygtige alder og ikke-sterile mænd: skal anvende højeffektiv præventionsmetode i hele undersøgelsens varighed og ≥ 90 dage efter den sidste dosis zanubrutinib. Kvinder skal også have en negativ urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dage før indledende behandling.

   1. Meget effektiv prævention (fejlrate på mindre end 1%), f.eks. intrauterin enhed (IUD), intrauterint hormonfrigørende system (IUS), bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner og seksuel afholdenhed. Kvinder, der bruger hormonel prævention, bør desuden bruge barrieremetoder.
   2. Mandlige patienter med en kvindelig partner i den fødedygtige alder er berettiget, hvis de er vasektomerede, eller hvis de accepterer brugen af ​​barriereprævention med andre metoder beskrevet ovenfor under undersøgelsesbehandlingsperioden og i ≥ 90 dage efter den sidste dosis zanubrutinib.

9. For patienter med infektionssygdom skal have:

   1. HIV-positiv med negativ virusbelastning og CD4-tal > 400
   2. Ikke-viremisk hepatitis C-virus (HCV)
   3. HBcAb (hepatitis B kerne positiv) og HBsAg negativ

Ekskluderingskriterier:

1. Alvorlig ukontrolleret samtidig sygdom eller komorbid tilstand
2. Anden aktiv systemisk malignitet bortset fra basalcellecarcinom i huden, cervikal carcinom in situ eller meget lav- og lavrisiko prostatacancer under observation. Patienter med en fjern historie (3 år eller mere) med malignitet er berettiget til protokollen i fravær af aktiv sygdom
3. Samtidig kronisk systemisk immunterapi, målrettet terapi er ikke indiceret i denne undersøgelsesprotokol
4. Ude af stand til at forstå undersøgelseskravene, eller som sandsynligvis ikke vil overholde undersøgelsesprotokollen
5. Forudgående deltagelse i kemoterapi, cytotoksisk terapi, immunterapi, strålebehandling eller terapeutiske protokoller inden for 2 uger efter protokolbehandling
6. Gravid (bekræftet af serum eller urin β-HCG) eller ammende
7. Transaminaser > 3 gange over de øvre grænser for den institutionelle normal
8. Patienter må ikke have eksisterende immunsuppression, samtidig immunsuppressiv behandling med undtagelse af dexamethason eller lavdosis prednison med en samlet dosis svarende til 15 mg prednison om dagen eller mindre til kroniske lidelser. Allogene stamcelletransplanterede modtagere såvel som andre organtransplanterede modtagere er udelukket. Autologe stamcelletransplanterede modtagere vil kvalificere sig, hvis tilbagefald sker et år efter stamcelletransplantationen. Kort kur med dexamethason op til 40 mg oralt eller intravenøst ​​dagligt med eller uden nedtrapning til CNS-lymfomsymptomkontrol er tilladt.
9. Patienter bør ikke have aktiv og/eller igangværende autoimmun anæmi og/eller autoimmun trombocytopeni (f.eks. idiopatisk trombocytopeni purpura).
10. Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
11. Kendt blødende diatese (f.eks. von Willebrands sygdom) eller hæmofili
12. Cerebrovaskulær ulykke eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder efter undersøgelsesbehandlingen; arteriel eller venøs trombotisk eller embolisk hændelse såsom dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før starten af ​​studiebehandlingen. Patienter med kateterrelateret dyb venetrombose i øvre ekstremiteter vil ikke blive udelukket.
13. Samtidig brug af warfarin eller andre vitamin K-antagonister (skal stoppes 7 dage før start af forsøg med lægemiddel)

14. Infektionssygdom: HIV-positive patienter med positiv viral load og CD4+-tal < 400 er udelukket;

    1. HIV-patienter skal have etableret og konsekvent speciallæge i infektionssygdomme. HIV-positive patienter skal acceptere hver 12-ugers overvågning af viral load. Patienter med fremkomst af HIV-virusbelastning på forsøgsbehandlingen vil blive henvist til infektionsspecialisten og kan fortsætte i forsøgsbehandlingen, medmindre det anbefales at stoppe af infektionsspecialisten og PI. Hvis virusmængden når op på 100.000 kopier pr. milliliter eller derover, vil patienten blive henvist til en infektionssygdomsspecialist med henblik på evaluering og vil blive taget ud af forsøget.
    2. Patienter med tilstedeværelse af HCV-antistof er kvalificerede, hvis HCV-RNA ikke kan påvises, og hvis de er villige til at gennemgå overvågning for HCV-reaktivering hver 12. uge. HCV-patienter vil blive taget ud af forsøget, hvis der er 1 log stigning i viral load efter den første påvisning af HCV viral load uanset leverfunktionstests (LFT'er). Patienter vil omgående blive henvist til hepatologisk specialist med den første påviselige virusbelastning.
    3. Patienter med påviselig hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med viral hepatitis B kerne-antistof (HBcAb) positivitet, men fravær af HBsAg, er kvalificerede, hvis HBV-DNA ikke kan påvises, og hvis de er villige til at gennemgå overvågning for hepatitis B-virus (HBV) reaktivering hver 12. uge. HBV-patienter vil blive taget ud af forsøget, hvis der er 1 logaritmisk stigning i viral load efter den indledende påvisning af HBV viral load uanset LFT'er. Patienter vil omgående blive henvist til hepatologisk specialist med den første påviselige virusbelastning.

15. Aktuelt aktiv, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder følgende:

    1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før screening
    2. Ustabil angina inden for 3 måneder før screening
    3. New York Heart Association klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt
    4. Anamnese med klinisk signifikante arytmier (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, torsades de pointes)
16. Enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion eller infektion, der kræver systemisk behandling, som blev afsluttet ≤ 7 dage før den første dosis af behandlingen
17. Deltagere, der modtog en stærk cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer eller inducer inden for 7 dage før den første dosis af protokol anti-svampeprofylakse, eller deltagere, som kræver kontinuerlig behandling med en stærk CYP3A-hæmmer/inducer (dvs. med undtagelse af enhver medicin til være specifikt nævnt i denne protokol)
18. Enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller dysfunktion i organsystemet, som efter investigatorens mening kan kompromittere patientens sikkerhed eller bringe undersøgelsen i urimelig risiko. Deltagere med mistænkelige radiologiske tegn på aspergillose-infektion (dvs. CT-thorax og/eller hjerne-MR) vil ikke være kvalificerede, medmindre bekræftende laboratorietest af Beta-D-glucan og aspergillus-antigen er negative
19. Tidligere behandling med pemetrexed eller en Brutons tyrosinkinase (BTK) hæmmer for lymfom
20. Vaccination med en levende eller svækkende vaccine inden for 28 dage før den første dosis zanubrutinib. Levende eller svækkede vacciner er ikke tilladt under behandling med zanubrutinib
21. Overfølsomhed over for zanubrutinib eller pemetrexed eller et af de øvrige indholdsstoffer i det relevante studielægemiddel