Zanubrutynib z pemetreksedem w leczeniu nawrotowych/opornych pierwotnych i wtórnych chłoniaków ośrodkowego układu nerwowego (OUN)

Kryteria przyjęcia:

1. Dowolna z następujących chorób potwierdzonych histologicznie:

   1. Pierwotny chłoniak OUN lub izolowane wtórne zajęcie OUN przez rozlanego chłoniaka z dużych komórek B z mierzalną chorobą
   2. Diagnostyka cytologiczna chłoniaka nieziarniczego z komórek B z mierzalną chorobą
   3. Chłoniak oka z histologicznym potwierdzeniem chłoniaka oka i mierzalnego guza wewnątrzczaszkowego. W celu potwierdzenia chłoniaka ocznego zostanie wykonane badanie lampą szczelinową i biopsja ciała szklistego lub siatkówki.
2. Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 30% (≥ 50% dla pacjentów w wieku ≥ 60 lat)
3. Progresja podczas chemioterapii pierwszego rzutu i/lub radioterapii - LUB - niewystarczająca odpowiedź kliniczna na poprzednią terapię lub nawrót po początkowym pomyślnym leczeniu
4. Brak chłoniaka układowego w badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) TK lub tomografii komputerowej klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy z kontrastem

5. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów wykazywana przez:

   1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
   2. Płytki krwi ≥ 75 x 10^9/l i brak transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 14 dni przed włączeniem do badania
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dl i brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 14 dni przed włączeniem do badania
   4. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3-krotność górnej granicy normy
   5. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy; lub bilirubina całkowita ≤ 3-krotność górnej granicy normy z bilirubiną bezpośrednią w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta
   6. Klirens kreatyniny (CrCl) > 45 ml/minutę przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta
6. Umiejętność zrozumienia i podpisania pisemnej świadomej zgody przed rozpoczęciem badania
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 2 miesiące

8. Zarówno kobiety w wieku rozrodczym, jak i niepłodny mężczyzna: muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji przez cały czas trwania badania i ≥ 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanubrutynibu. Kobieta musi również mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy ≤ 7 dni przed rozpoczęciem leczenia.

   1. Wysoce skuteczna antykoncepcja (nieskuteczność poniżej 1%), m.in. wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii i abstynencja seksualna. Kobiety stosujące antykoncepcję hormonalną powinny dodatkowo stosować metody barierowe.
   2. Pacjenci płci męskiej, których partnerka może zajść w ciążę, kwalifikują się, jeśli zostali poddani wazektomii lub jeśli wyrażą zgodę na stosowanie antykoncepcji mechanicznej z innymi metodami opisanymi powyżej w okresie leczenia w ramach badania i przez ≥ 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki zanubrutynibu.

9. Dla pacjentów z chorobami zakaźnymi, musi mieć:

   1. HIV dodatni z ujemnym wiremią i liczbą CD4 > 400
   2. Niewirusowy wirus zapalenia wątroby typu C (HCV)
   3. HBcAb (pozytywny rdzeń wirusa zapalenia wątroby typu B) i ujemny HBsAg

Kryteria wyłączenia:

1. Poważna niekontrolowana współistniejąca choroba lub stan współistniejący
2. Inne aktywne układowe nowotwory złośliwe, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub raka gruczołu krokowego bardzo niskiego i niskiego ryzyka pod obserwacją. Pacjenci z odległą historią (3 lata lub więcej) nowotworu złośliwego kwalifikują się do protokołu w przypadku braku aktywnej choroby
3. Jednoczesna przewlekła ogólnoustrojowa terapia immunologiczna, terapia celowana niewskazana w tym protokole badania
4. Nie są w stanie zrozumieć wymagań badania lub prawdopodobnie nie będą przestrzegać protokołu badania
5. Wcześniejszy udział w chemioterapii, terapii cytotoksycznej, immunoterapii, radioterapii lub protokołach terapeutycznych w ciągu 2 tygodni od leczenia protokołowego
6. Ciąża (potwierdzona przez β-HCG w surowicy lub moczu) lub karmiąca piersią
7. Transaminazy > 3 razy powyżej górnej granicy normy instytucjonalnej
8. Pacjenci nie mogą być poddani wcześniejszej immunosupresji, jednoczesnemu leczeniu immunosupresyjnemu, z wyjątkiem deksametazonu, ani małej dawki prednizonu o łącznej dawce równoważnej 15 mg prednizonu na dobę lub mniejszej w przypadku chorób przewlekłych. Wykluczeni są biorcy allogenicznych komórek macierzystych, jak również biorcy innych narządów. Biorcy autologicznych komórek macierzystych zostaną zakwalifikowani, jeśli nawrót choroby nastąpi po roku od przeszczepu komórek macierzystych. Dozwolone jest krótkie podawanie deksametazonu w dawce do 40 mg doustnie lub dożylnie dziennie ze stopniowym zmniejszaniem dawki lub bez w celu opanowania objawów chłoniaka OUN.
9. Pacjenci nie powinni mieć czynnej i (lub) trwającej niedokrwistości autoimmunologicznej i (lub) małopłytkowości autoimmunologicznej (np. samoistnej plamicy małopłytkowej).
10. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
11. Znana skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda) lub hemofilia
12. incydent naczyniowo-mózgowy lub krwotok śródczaszkowy w ciągu 6 miesięcy od leczenia w ramach badania; tętnicze lub żylne zdarzenie zakrzepowe lub zatorowe, takie jak zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna, w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Pacjenci z zakrzepicą żył głębokich związaną z cewnikiem kończyny górnej nie będą wykluczeni.
13. Jednoczesne stosowanie warfaryny lub innych antagonistów witaminy K (należy przerwać 7 dni przed rozpoczęciem stosowania leku próbnego)

14. Choroby zakaźne: Wykluczeni są pacjenci HIV-pozytywni z dodatnim mianem wirusa i liczbą CD4+ < 400;

    1. Pacjenci z HIV muszą mieć ustaloną i stałą opiekę specjalistyczną w zakresie chorób zakaźnych. Pacjenci zakażeni wirusem HIV muszą wyrazić zgodę na co 12-tygodniowe monitorowanie miana wirusa. Pacjenci, u których w trakcie leczenia próbnego pojawi się miano wirusa HIV, zostaną skierowani do specjalisty chorób zakaźnych i będą mogli kontynuować leczenie próbne, o ile nie zaleci tego specjalista chorób zakaźnych i PI. Jeśli miano wirusa osiągnie 100 000 kopii na mililitr lub więcej, pacjent zostanie skierowany do specjalisty chorób zakaźnych w celu oceny i zostanie usunięty z badania.
    2. Pacjenci z obecnością przeciwciał HCV kwalifikują się, jeśli HCV RNA jest niewykrywalny i jeśli chcą poddać się monitorowaniu w kierunku reaktywacji HCV co 12 tygodni. Pacjenci zakażeni wirusem HCV zostaną wykluczeni z badania, jeśli miano wirusa wzrośnie o 1 log po początkowym wykryciu miana wirusa HCV, niezależnie od testów czynności wątroby (LFT). Pacjenci zostaną niezwłocznie skierowani do specjalisty hepatologa z pierwszym wykrywalnym wiremią.
    3. Pacjenci z wykrywalnym antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) są wykluczeni. Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb), ale bez HBsAg, kwalifikują się, jeśli DNA HBV jest niewykrywalne i jeśli chcą poddać się monitorowaniu w kierunku reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) co 12 tygodni. Pacjenci z HBV zostaną wykluczeni z badania, jeśli miano wirusa wzrośnie o 1 log po początkowym wykryciu miana wirusa HBV, niezależnie od LFT. Pacjenci zostaną niezwłocznie skierowani do specjalisty hepatologa z pierwszym wykrywalnym wiremią.

15. Obecnie czynna, klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym:

    1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    2. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym
    3. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association
    4. Historia klinicznie istotnych zaburzeń rytmu (np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsades de pointes)
16. Jakiekolwiek niekontrolowane czynne zakażenie ogólnoustrojowe lub zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego, które zostało zakończone ≤ 7 dni przed pierwszą dawką leku
17. Uczestnicy, którzy otrzymali silny inhibitor lub induktor cytochromu P450 (CYP) 3A w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki profilaktyki przeciwgrzybiczej lub uczestnicy, którzy wymagają ciągłego leczenia silnym inhibitorem/induktorem CYP3A (tj. być wyraźnie wymienione w tym protokole)
18. Każda zagrażająca życiu choroba, stan medyczny lub dysfunkcja układu narządów, które w opinii badacza mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub narazić badanie na nadmierne ryzyko. Uczestnicy z podejrzanymi radiologicznymi dowodami zakażenia aspergilozą (tj. TK klatki piersiowej i/lub MRI mózgu) nie zostaną zakwalifikowani, chyba że potwierdzające testy laboratoryjne beta-D glukanu i antygenu aspergillus będą ujemne
19. Wcześniejsze leczenie pemetreksedem lub inhibitorem kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) z powodu chłoniaka
20. Szczepienie szczepionką żywą lub atenuowaną w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki zanubrutynibu. Żywe lub atenuowane szczepionki nie są dozwolone podczas leczenia zanubrutynibem
21. Nadwrażliwość na zanubrutynib lub pemetreksed lub którykolwiek z pozostałych składników odpowiedniego badanego leku