Zanubrutinib met pemetrexed voor de behandeling van recidiverende/refractaire primaire en secundaire lymfomen van het centrale zenuwstelsel (CZS)

Inclusiecriteria:

1. Een van de volgende ziekten histologisch bevestigd:

   1. Primair CZS-lymfoom of geïsoleerde secundaire CZS-betrokkenheid door diffuus grootcellig B-cellymfoom met meetbare ziekte
   2. Cytologische diagnose van B-cel non-Hodgkin-lymfoom met meetbare ziekte
   3. Oculair lymfoom met histologische bevestiging van oculair lymfoom en meetbare intracraniale tumor. Spleetlamponderzoek en vitreale of retinale biopsie zullen worden gedaan om oculair lymfoom te bevestigen.
2. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 30% (≥ 50% voor patiënten ≥ 60 jaar oud)
3. Gevorderd tijdens eerstelijns chemotherapie en/of radiotherapie -OF- onvoldoende klinische respons op eerdere therapie of recidief na initiële succesvolle behandeling
4. Geen systemisch lymfoom door positronemissietomografie (PET) CT- of CT-scan van de borst, buik en bekken met contrastmiddel

5. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie aangetoond door:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9/L en geen bloedplaatjestransfusie in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
   3. Hemoglobine (Hgb) ≥ 8 g/dL en geen transfusie van rode bloedcellen (RBC) in de afgelopen 14 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving
   4. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 keer de bovengrens van normaal
   5. Serumbilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal; of totaal bilirubine ≤ 3 keer de bovengrens van normaal met direct bilirubine binnen het normale bereik bij patiënten met goed gedocumenteerd syndroom van Gilbert
   6. Creatinineklaring (CrCl)> 45 ml/minuut met Cockcroft-Gault-formule
6. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen voorafgaand aan deelname aan de studie
7. Levensverwachting van minimaal 2 maanden

8. Zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als niet-steriele mannen: moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken voor de duur van het onderzoek en ≥ 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib. Vrouwen moeten ook een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben ≤ 7 dagen vóór de eerste behandeling.

   1. Zeer effectieve anticonceptie (faalpercentage van minder dan 1%), b.v. intra-uterien apparaat (IUD), intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS), bilaterale eileidersocclusie, gesteriliseerde partner en seksuele onthouding. Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken, moeten daarnaast barrièremethoden gebruiken.
   2. Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, komen in aanmerking als ze zijn gesteriliseerd of als ze akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie in combinatie met andere methoden die hierboven zijn beschreven tijdens de behandelperiode van het onderzoek en gedurende ≥ 90 dagen na de laatste dosis zanubrutinib.

9. Voor patiënten met een infectieziekte moet het volgende aanwezig zijn:

   1. Hiv-positief met negatieve viral load en CD4-telling > 400
   2. Niet-viremisch hepatitis C-virus (HCV)
   3. HBcAb (Hepatitis B-kernpositief) en HBsAg-negatief

Uitsluitingscriteria:

1. Ernstige ongecontroleerde gelijktijdige ziekte of comorbide aandoening
2. Andere actieve systemische maligniteiten behalve basaalcelcarcinoom van de huid, cervicaal carcinoom in situ of zeer laag en laag risico prostaatkanker onder observatie. Patiënten met een verre voorgeschiedenis (3 jaar of langer) van maligniteit komen in aanmerking voor het protocol bij afwezigheid van actieve ziekte
3. Gelijktijdige chronische systemische immuuntherapie, gerichte therapie niet geïndiceerd in dit onderzoeksprotocol
4. De studievereisten niet kunnen begrijpen of die zich waarschijnlijk niet zullen houden aan het studieprotocol
5. Voorafgaande deelname aan chemotherapie, cytotoxische therapie, immunotherapie, bestralingstherapie of therapeutische protocollen binnen 2 weken na protocolbehandeling
6. Zwanger (bevestigd door serum of urine β-HCG) of borstvoeding gevend
7. Transaminasen > 3 keer boven de bovengrenzen van de institutionele normaal
8. Patiënten mogen geen reeds bestaande immunosuppressie ondergaan, geen gelijktijdige immunosuppressieve behandeling ondergaan, met uitzondering van dexamethason, of een lage dosis prednison met een totale dosis gelijk aan 15 mg prednison per dag of minder voor chronische aandoeningen. Ontvangers van een allogene stamceltransplantatie en andere ontvangers van een orgaantransplantatie zijn uitgesloten. Ontvangers van een autologe stamceltransplantatie komen in aanmerking als een jaar na de stamceltransplantatie een terugval optreedt. Een korte kuur met dexamethason tot 40 mg oraal of intraveneus per dag met of zonder afbouw voor de controle van de symptomen van CZS-lymfoom is toegestaan.
9. Patiënten mogen geen actieve en/of aanhoudende auto-immuunanemie en/of auto-immuuntrombocytopenie (bijv. idiopathische trombocytopenie purpura) hebben.
10. Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
11. Bekende bloedingsdiathese (bijvoorbeeld de ziekte van von Willebrand) of hemofilie
12. Cerebrovasculair accident of intracraniale bloeding binnen 6 maanden na de onderzoeksbehandeling; arteriële of veneuze trombotische of embolische gebeurtenis zoals diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling. Patiënten met kathetergerelateerde diepe veneuze trombose van de bovenste ledematen worden niet uitgesloten.
13. Gelijktijdig gebruik van warfarine of andere vitamine K-antagonisten (moet worden gestopt 7 dagen voordat met het proefgeneesmiddel wordt begonnen)

14. Infectieziekte: hiv-positieve patiënten met een positieve viral load en een CD4+-telling < 400 zijn uitgesloten;

    1. HIV-patiënten moeten gevestigde en consistente specialistische zorg voor infectieziekten hebben. Hiv-positieve patiënten moeten akkoord gaan voor elke 12 weken durende monitoring van de virale belasting. Patiënten bij wie tijdens de proefbehandeling hiv-virale belasting opduikt, worden doorverwezen naar de specialist infectieziekten en kunnen de proefbehandeling voortzetten, tenzij aanbevolen om te stoppen door de specialist infectieziekten en PI. Als de virale belasting 100.000 kopieën per milliliter of meer bereikt, wordt de patiënt doorverwezen naar een specialist in infectieziekten voor evaluatie en wordt hij uit de proef gehaald.
    2. Patiënten met aanwezigheid van HCV-antilichamen komen in aanmerking als HCV-RNA niet detecteerbaar is en als ze bereid zijn om elke 12 weken gecontroleerd te worden op HCV-reactivatie. HCV-patiënten worden uit de proef genomen als er 1 log toename in viral load is na de eerste detectie van HCV viral load, ongeacht leverfunctietesten (LFT's). Patiënten worden onmiddellijk doorverwezen naar een hepatologiespecialist met de eerste detecteerbare virale belasting.
    3. Patiënten met detecteerbaar hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) zijn uitgesloten. Patiënten met virale hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)-positiviteit, maar afwezigheid van HBsAg, komen in aanmerking als HBV-DNA niet detecteerbaar is en als ze bereid zijn om elke 12 weken gecontroleerd te worden op Hepatitis B-virus (HBV)-reactivering. HBV-patiënten worden uit het onderzoek gehaald als er 1 log toename in virale belasting is na de eerste detectie van HBV-virale belasting, ongeacht de LFT's. Patiënten worden onmiddellijk doorverwezen naar een hepatologiespecialist met de eerste detecteerbare virale belasting.

15. Momenteel actieve, klinisch significante hart- en vaatziekten, waaronder de volgende:

    1. Myocardinfarct binnen 6 maanden voor screening
    2. Instabiele angina pectoris binnen 3 maanden voor screening
    3. New York Heart Association klasse III of IV congestief hartfalen
    4. Voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie, torsades de pointes)
16. Elke ongecontroleerde actieve systemische infectie of infectie die een systemische behandeling vereist en die ≤ 7 dagen vóór de eerste dosis van de therapie is voltooid
17. Deelnemers die een sterke cytochroom P450 (CYP) 3A-remmer of -inductor kregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van protocol antischimmelprofylaxe, of deelnemers die een continue behandeling met een sterke CYP3A-remmer/-inductor nodig hebben (d.w.z. behalve medicatie om specifiek worden vermeld in dit protocol)
18. Elke levensbedreigende ziekte, medische aandoening of disfunctie van het orgaansysteem die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of het onderzoek in gevaar kan brengen. Deelnemers met verdacht radiologisch bewijs van aspergillose-infectie (d.w.z. CT van de borst en/of MRI van de hersenen) komen niet in aanmerking, tenzij bevestigende laboratoriumtesten van bèta-D-glucaan en aspergillus-antigeen negatief zijn
19. Voorafgaande behandeling met pemetrexed of een Bruton's tyrosinekinase (BTK)-remmer voor lymfoom
20. Vaccinatie met een levend of verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis zanubrutinib. Levende of verzwakte vaccins zijn niet toegestaan ​​tijdens de behandeling met zanubrutinib
21. Overgevoeligheid voor zanubrutinib of pemetrexed of voor een van de andere bestanddelen van het toepasselijke onderzoeksgeneesmiddel