Zanubrutinib con pemetrexed para tratar linfomas primarios y secundarios del sistema nervioso central (SNC) recidivantes/refractarios

Criterios de inclusión:

1. Cualquiera de las siguientes enfermedades confirmadas histológicamente:

   1. Linfoma primario del SNC o compromiso secundario aislado del SNC por linfoma difuso de células B grandes con enfermedad medible
   2. Diagnóstico citológico de linfoma no Hodgkin de células B con enfermedad medible
   3. Linfoma ocular con confirmación histológica de linfoma ocular y tumor intracraneal medible. Se realizará un examen con lámpara de hendidura y una biopsia vítrea o retiniana para confirmar el linfoma ocular.
2. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 30% (≥ 50% para pacientes ≥ 60 años)
3. Progresó durante la quimioterapia y/o radioterapia de primera línea -O- respuesta clínica insuficiente a la terapia previa o recaída después del tratamiento exitoso inicial
4. Sin linfoma sistémico por tomografía por emisión de positrones (PET) CT o CT de tórax, abdomen y pelvis con contraste

5. Función adecuada de la médula ósea y los órganos demostrada por:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L y sin transfusión de plaquetas en los últimos 14 días antes de la inscripción en el estudio
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL y sin transfusión de glóbulos rojos (RBC) en los últimos 14 días antes de la inscripción en el estudio
   4. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior de lo normal
   5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal; o bilirrubina total ≤ 3 veces el límite superior de lo normal con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con Síndrome de Gilbert bien documentado
   6. Aclaramiento de creatinina (CrCl)> 45 ml/minuto utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
6. Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado por escrito antes de ingresar al estudio
7. Esperanza de vida de al menos 2 meses.

8. Tanto mujeres en edad fértil como hombres no estériles: deben usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante la duración del estudio y ≥ 90 días después de la última dosis de zanubrutinib. La mujer también debe tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa ≤ 7 días antes del tratamiento inicial.

   1. Control de la natalidad altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1%), p. dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino liberador de hormonas (IUS), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual. Las mujeres que usan anticonceptivos hormonales deben usar además métodos de barrera.
   2. Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil son elegibles si se sometieron a vasectomía o si aceptan el uso de anticonceptivos de barrera con otros métodos descritos anteriormente durante el período de tratamiento del estudio y durante ≥ 90 días después de la última dosis de zanubrutinib.

9. Para pacientes con Enfermedad Infecciosa, debe tener:

   1. VIH positivo con carga viral negativa y recuento de CD4 > 400
   2. Virus de la Hepatitis C no virémica (VHC)
   3. HBcAb (Hepatitis B core positivo) y HBsAg negativo

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad concurrente grave no controlada o condición comórbida
2. Otras neoplasias malignas sistémicas activas excepto carcinoma basocelular de piel, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de próstata de muy bajo y bajo riesgo en observación. Los pacientes con antecedentes remotos (3 años o más) de malignidad son elegibles para el protocolo en ausencia de enfermedad activa
3. Inmunoterapia sistémica crónica concurrente, terapia dirigida no indicada en este protocolo de estudio
4. Incapaces de comprender los requisitos del estudio o que probablemente no cumplirán con el protocolo del estudio
5. Participación previa en quimioterapia, terapia citotóxica, inmunoterapia, radioterapia o protocolos terapéuticos dentro de las 2 semanas posteriores al tratamiento del protocolo
6. Embarazada (confirmada por β-HCG en suero u orina) o lactante
7. Transaminasas > 3 veces por encima de los límites superiores de la normalidad institucional
8. Los pacientes no deben tener inmunosupresión preexistente, tratamiento inmunosupresor concurrente con la excepción de dexametasona o dosis bajas de prednisona con una dosis total equivalente a 15 mg de prednisona por día o menos para condiciones crónicas. Se excluyen los receptores de trasplantes alogénicos de células madre, así como otros receptores de trasplantes de órganos. Los receptores de trasplantes autólogos de células madre calificarán si ocurre una recaída un año después del trasplante de células madre. Se permite un ciclo corto de dexametasona de hasta 40 mg por vía oral o intravenosa al día con o sin reducción gradual para el control de los síntomas del linfoma del SNC.
9. Los pacientes no deben tener anemia autoinmune activa y/o en curso y/o trombocitopenia autoinmune (p. ej., púrpura trombocitopénica idiopática).
10. Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
11. Diátesis hemorrágica conocida (p. ej., enfermedad de von Willebrand) o hemofilia
12. Accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento del estudio; evento trombótico o embólico arterial o venoso, como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio. No se excluirán los pacientes con trombosis venosa profunda relacionada con el catéter en las extremidades superiores.
13. Uso simultáneo de warfarina u otros antagonistas de la vitamina K (debe suspenderse 7 días antes de comenzar con el fármaco de prueba)

14. Enfermedad infecciosa: se excluyen los pacientes VIH positivos con carga viral positiva y recuento de CD4+ < 400;

    1. Los pacientes con VIH deben tener atención especializada en enfermedades infecciosas establecida y constante. Los pacientes VIH positivos tienen que estar de acuerdo con cada 12 semanas de seguimiento de la carga viral. Los pacientes con la aparición de la carga viral del VIH en el tratamiento de prueba serán derivados al especialista en enfermedades infecciosas y pueden continuar con el tratamiento de prueba a menos que el especialista en enfermedades infecciosas y el IP recomienden detenerse. Si la carga viral alcanza las 100.000 copias por mililitro o más, el paciente será derivado a un especialista en enfermedades infecciosas para una evaluación y será retirado del ensayo.
    2. Los pacientes con presencia de anticuerpos contra el VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable y si están dispuestos a someterse a un control para la reactivación del VHC cada 12 semanas. Los pacientes con VHC serán retirados del ensayo si hay un aumento logarítmico de 1 en la carga viral después de la detección inicial de la carga viral del VHC, independientemente de las pruebas de función hepática (LFT). Los pacientes serán derivados de inmediato al especialista en hepatología con la primera carga viral detectable.
    3. Se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B detectable (HBsAg). Los pacientes con positividad del anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb), pero ausencia de HBsAg, son elegibles si el ADN del VHB es indetectable y si están dispuestos a someterse a un control para la reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) cada 12 semanas. Los pacientes con VHB serán retirados del ensayo si hay un aumento logarítmico de la carga viral después de la detección inicial de la carga viral del VHB, independientemente de las LFT. Los pacientes serán derivados de inmediato al especialista en hepatología con la primera carga viral detectable.

15. Enfermedad cardiovascular actualmente activa, clínicamente significativa, que incluye lo siguiente:

    1. Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la selección
    2. Angina inestable en los 3 meses anteriores a la selección
    3. Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association
    4. Antecedentes de arritmias clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes)
16. Cualquier infección sistémica activa no controlada o infección que requiera tratamiento sistémico que se completó ≤ 7 días antes de la primera dosis de terapia
17. Los participantes que recibieron un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 (CYP) 3A en los 7 días anteriores a la primera dosis de la profilaxis antimicótica del protocolo, o los participantes que requieren un tratamiento continuo con un inhibidor/inductor potente del CYP3A (es decir, excepto cualquier medicamento para mencionarse específicamente en este protocolo)
18. Cualquier enfermedad que ponga en peligro la vida, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente o poner el estudio en un riesgo indebido. Los participantes con evidencia radiológica sospechosa de infección por aspergilosis (es decir, tomografía computarizada del tórax y/o resonancia magnética del cerebro) no serán elegibles a menos que las pruebas de laboratorio confirmatorias de beta-D glucano y antígeno de aspergillus sean negativas.
19. Tratamiento previo con pemetrexed o un inhibidor de la tirosina cinasa (BTK) de Bruton para el linfoma
20. Vacunación con una vacuna viva o atenuada dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de zanubrutinib. No se permiten vacunas vivas o atenuadas durante el tratamiento con zanubrutinib
21. Hipersensibilidad a zanubrutinib o pemetrexed o a cualquiera de los demás componentes del fármaco del estudio correspondiente