Zanubrutinib avec pemetrexed pour traiter les lymphomes primaires et secondaires du système nerveux central (SNC) récidivants/réfractaires

Critère d'intégration:

1. L'une des maladies suivantes confirmée histologiquement :

   1. Lymphome primaire du SNC ou atteinte secondaire isolée du SNC par un lymphome diffus à grandes cellules B avec maladie mesurable
   2. Diagnostic cytologique du lymphome non hodgkinien à cellules B avec maladie mesurable
   3. Lymphome oculaire avec confirmation histologique de lymphome oculaire et tumeur intracrânienne mesurable. Un examen à la lampe à fente et une biopsie vitréenne ou rétinienne seront effectués pour confirmer le lymphome oculaire.
2. Indice de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 30 % (≥ 50 % pour les patients ≥ 60 ans)
3. A progressé pendant la chimiothérapie et/ou la radiothérapie de première intention -OU- réponse clinique insuffisante au traitement précédent ou rechute après un traitement initial réussi
4. Aucun lymphome systémique par tomodensitométrie par émission de positrons (TEP) ou tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin avec produit de contraste

5. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes démontrée par :

   1. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquettes ≥ 75 x 10 ^ 9 / L et aucune transfusion de plaquettes au cours des 14 derniers jours avant l'inscription à l'étude
   3. Hémoglobine (Hb) ≥ 8 g/dL et aucune transfusion de globules rouges (GR) au cours des 14 derniers jours précédant l'inscription à l'étude
   4. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale
   5. Bilirubine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale ; ou bilirubine totale ≤ 3 fois la limite supérieure de la normale avec une bilirubine directe dans la plage normale chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté
   6. Clairance de la créatinine (CrCl)> 45 ml/minute en utilisant la formule Cockcroft-Gault
6. Capacité à comprendre et à signer un consentement éclairé écrit avant l'entrée à l'étude
7. Espérance de vie d'au moins 2 mois

8. Les femmes en âge de procréer et les hommes non stériles : doivent utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et ≥ 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib. La femme doit également avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif ≤ 7 jours avant le traitement initial.

   1. Contraception très efficace (taux d'échec inférieur à 1 %), par ex. dispositif intra-utérin (DIU), système intra-utérin de libération d'hormones (SIU), occlusion tubaire bilatérale, partenaire vasectomisé et abstinence sexuelle. Les femmes utilisant une contraception hormonale doivent utiliser en plus des méthodes de barrière.
   2. Les patients de sexe masculin avec une partenaire féminine en âge de procréer sont éligibles s'ils sont vasectomisés ou s'ils acceptent l'utilisation d'une contraception barrière avec d'autres méthodes décrites ci-dessus pendant la période de traitement de l'étude et pendant ≥ 90 jours après la dernière dose de zanubrutinib.

9. Pour les patients atteints de maladies infectieuses, doit avoir :

   1. VIH positif avec charge virale négative et nombre de CD4 > 400
   2. Virus de l'hépatite C (VHC) non virémique
   3. HBcAb (Hepatitis B core positif) et HBsAg négatif

Critère d'exclusion:

1. Maladie concomitante grave non contrôlée ou condition comorbide
2. Autre tumeur maligne systémique active à l'exception du carcinome basocellulaire de la peau, du carcinome cervical in situ ou du cancer de la prostate à très faible et à faible risque sous observation. Les patients ayant des antécédents éloignés (3 ans ou plus) de malignité sont éligibles au protocole en l'absence de maladie active
3. Immunothérapie systémique chronique concomitante, thérapie ciblée non indiquée dans ce protocole d'étude
4. Incapable de comprendre les exigences de l'étude ou qui ne sont pas susceptibles de se conformer au protocole d'étude
5. Participation antérieure à une chimiothérapie, une thérapie cytotoxique, une immunothérapie, une radiothérapie ou des protocoles thérapeutiques dans les 2 semaines suivant le protocole de traitement
6. Enceinte (confirmée par β-HCG sérique ou urinaire) ou allaitante
7. Transaminases > 3 fois supérieures aux limites supérieures de la normale institutionnelle
8. Les patients ne doivent pas avoir d'immunosuppression préexistante, de traitement immunosuppresseur concomitant à l'exception de la dexaméthasone, ou de prednisone à faible dose avec une dose totale équivalente à 15 mg de prednisone par jour ou moins pour les affections chroniques. Les receveurs de greffe de cellules souches allogéniques ainsi que les receveurs d'autres greffes d'organes sont exclus. Les receveurs de greffe de cellules souches autologues seront admissibles si une rechute survient un an après la greffe de cellules souches. Une cure courte de dexaméthasone jusqu'à 40 mg par voie orale ou intraveineuse par jour avec ou sans diminution progressive pour le contrôle des symptômes du lymphome du SNC est autorisée.
9. Les patients ne doivent pas présenter d'anémie auto-immune active et/ou en cours et/ou de thrombocytopénie auto-immune (par exemple, purpura thrombocytopénique idiopathique).
10. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
11. Diathèse hémorragique connue (p. ex. maladie de von Willebrand) ou hémophilie
12. Accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne dans les 6 mois suivant le traitement à l'étude ; événement thrombotique ou embolique artériel ou veineux tel qu'une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude. Les patients atteints de thrombose veineuse profonde liée au cathéter du membre supérieur ne seront pas exclus.
13. Utilisation concomitante de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K (doit être arrêté 7 jours avant de commencer le médicament d'essai)

14. Maladie infectieuse : les patients séropositifs avec une charge virale positive et un nombre de CD4+ < 400 sont exclus ;

    1. Les patients séropositifs doivent bénéficier de soins spécialisés établis et cohérents en matière de maladies infectieuses. Les patients séropositifs doivent donner leur accord pour chaque surveillance de la charge virale sur 12 semaines. Les patients présentant une émergence de la charge virale du VIH sur le traitement d'essai seront référés au spécialiste des maladies infectieuses et peuvent continuer le traitement d'essai à moins que le spécialiste des maladies infectieuses et l'IP ne recommandent d'arrêter. Si la charge virale atteint 100 000 copies par millilitre ou plus, le patient sera référé à un spécialiste des maladies infectieuses pour une évaluation et sera retiré de l'essai.
    2. Les patients présentant des anticorps anti-VHC sont éligibles si l'ARN du VHC est indétectable et s'ils acceptent de subir une surveillance de la réactivation du VHC toutes les 12 semaines. Les patients VHC seront retirés de l'essai s'il y a une augmentation de 1 log de la charge virale après la détection initiale de la charge virale du VHC, indépendamment des tests de la fonction hépatique (LFT). Les patients seront référés rapidement à un spécialiste en hépatologie avec la première charge virale détectable.
    3. Les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) détectable sont exclus. Les patients présentant une positivité de l'anticorps viral de base de l'hépatite B (HBcAb), mais l'absence d'HBsAg, sont éligibles si l'ADN du VHB est indétectable et s'ils sont prêts à subir une surveillance de la réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) toutes les 12 semaines. Les patients VHB seront retirés de l'essai s'il y a une augmentation de 1 log de la charge virale après la détection initiale de la charge virale VHB, indépendamment des LFT. Les patients seront référés rapidement à un spécialiste en hépatologie avec la première charge virale détectable.

15. Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative, notamment :

    1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage
    2. Angor instable dans les 3 mois précédant le dépistage
    3. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association
    4. Antécédents d'arythmies cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes)
16. Toute infection systémique active non contrôlée ou toute infection nécessitant un traitement systémique terminée ≤ 7 jours avant la première dose de traitement
17. Les participants qui ont reçu un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 (CYP) 3A dans les 7 jours précédant la première dose de prophylaxie antifongique du protocole, ou les participants qui nécessitent un traitement continu avec un puissant inhibiteur/inducteur du CYP3A (c'est-à-dire, à l'exception de tout médicament pour être spécifiquement mentionné dans ce protocole)
18. Toute maladie, condition médicale ou dysfonctionnement du système organique mettant la vie en danger qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la sécurité du patient ou exposer l'étude à un risque indu. Les participants présentant des signes radiologiques suspects d'infection par l'aspergillose (c'est-à-dire un scanner thoracique et / ou une IRM cérébrale) ne seront pas éligibles à moins que les tests de laboratoire de confirmation du bêta-D glucane et de l'antigène aspergillus ne soient négatifs
19. Traitement antérieur par pemetrexed ou un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) pour le lymphome
20. Vaccination avec un vaccin vivant ou atténué dans les 28 jours précédant la première dose de zanubrutinib. Les vaccins vivants ou atténués ne sont pas autorisés pendant le traitement par zanubrutinib
21. Hypersensibilité au zanubrutinib ou au pemetrexed ou à l'un des autres ingrédients du médicament à l'étude applicable