Zanubrutinibe com pemetrexede para tratar linfomas recidivantes/refratários primários e secundários do sistema nervoso central (SNC)

Critério de inclusão:

1. Qualquer uma das seguintes doenças confirmadas histologicamente:

   1. Linfoma primário do SNC ou envolvimento secundário isolado do SNC por linfoma difuso de grandes células B com doença mensurável
   2. Diagnóstico citológico de linfoma não Hodgkin de células B com doença mensurável
   3. Linfoma ocular com confirmação histológica de linfoma ocular e tumor intracraniano mensurável. Exame com lâmpada de fenda e biópsia vítrea ou retinal serão feitos para confirmar o linfoma ocular.
2. Karnofsky performance status (KPS) ≥ 30% (≥ 50% para pacientes ≥ 60 anos)
3. Progrediu durante a quimioterapia e/ou radioterapia de primeira linha -OU- resposta clínica insuficiente à terapia anterior ou recidiva após tratamento inicial bem-sucedido
4. Sem linfoma sistêmico por tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada do tórax, abdome e pelve com contraste

5. Função adequada da medula óssea e dos órgãos demonstrada por:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquetas ≥ 75 x 10^9/L e nenhuma transfusão de plaquetas nos últimos 14 dias antes da inscrição no estudo
   3. Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL e nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nos últimos 14 dias antes da inscrição no estudo
   4. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal
   5. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal; ou bilirrubina total ≤ 3 vezes o limite superior do normal com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com Síndrome de Gilbert bem documentada
   6. Depuração da creatinina (CrCl) > 45 ml/minuto usando a fórmula de Cockcroft-Gault
6. Capacidade de entender e assinar o consentimento informado por escrito antes da entrada no estudo
7. Esperança de vida de pelo menos 2 meses

8. Tanto mulheres com potencial para engravidar quanto homens não estéreis: devem usar método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e ≥ 90 dias após a última dose de zanubrutinibe. As mulheres também devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo ≤ 7 dias antes do tratamento inicial.

   1. Controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1%), por ex. dispositivo intrauterino (DIU), sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado e abstinência sexual. As mulheres que usam contracepção hormonal também devem usar métodos de barreira.
   2. Pacientes do sexo masculino com parceira em idade fértil são elegíveis se vasectomizados ou se concordarem com o uso de contracepção de barreira com outros métodos descritos acima durante o período de tratamento do estudo e por ≥ 90 dias após a última dose de zanubrutinibe.

9. Para pacientes com doenças infecciosas, deve ter:

   1. HIV positivo com carga viral negativa e contagem de CD4 > 400
   2. Vírus da Hepatite C (VHC) Não Virêmico
   3. HBcAb (core positivo para Hepatite B) e HBsAg negativo

Critério de exclusão:

1. Doença concomitante grave descontrolada ou condição comórbida
2. Outras neoplasias sistêmicas ativas, exceto carcinoma basocelular da pele, carcinoma cervical in situ ou câncer de próstata de risco muito baixo e baixo em observação. Pacientes com história remota (3 anos ou mais) de malignidade são elegíveis para o protocolo na ausência de doença ativa
3. Terapia imunológica sistêmica crônica concomitante, terapia direcionada não indicada neste protocolo de estudo
4. Incapaz de compreender os requisitos do estudo ou que provavelmente não cumprirá o protocolo do estudo
5. Participação prévia em quimioterapia, terapia citotóxica, imunoterapia, radioterapia ou protocolos terapêuticos dentro de 2 semanas do tratamento do protocolo
6. Grávida (confirmado por β-HCG sérico ou urinário) ou lactante
7. Transaminases > 3 vezes acima dos limites superiores da normalidade institucional
8. Os pacientes não devem ter imunossupressão preexistente, tratamento imunossupressor concomitante com exceção de dexametasona ou prednisona em baixa dose com uma dose total equivalente a 15 mg de prednisona por dia ou menos para condições crônicas. Receptores de transplante de células-tronco alogênicas, bem como outros receptores de transplante de órgãos, são excluídos. Os receptores de transplante autólogo de células-tronco se qualificarão se a recidiva ocorrer um ano após o transplante de células-tronco. Um curso curto de dexametasona até 40 mg por via oral ou intravenosa diariamente com ou sem redução gradual para o controle dos sintomas do linfoma do SNC é permitido.
9. Os pacientes não devem ter anemia autoimune ativa e/ou contínua e/ou trombocitopenia autoimune (por exemplo, púrpura trombocitopênica idiopática).
10. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
11. Diátese hemorrágica conhecida (por exemplo, doença de von Willebrand) ou hemofilia
12. Acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses do tratamento do estudo; evento trombótico ou embólico arterial ou venoso, como trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo. Pacientes com trombose venosa profunda relacionada a cateter de membro superior não serão excluídos.
13. Uso concomitante de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K (precisa ser interrompido 7 dias antes de iniciar o medicamento experimental)

14. Doença infecciosa: são excluídos pacientes HIV positivos com carga viral positiva e contagem de CD4+ < 400;

    1. Os pacientes com HIV devem ter cuidados especializados em doenças infecciosas estabelecidos e consistentes. Os pacientes HIV positivos devem concordar com o monitoramento da carga viral a cada 12 semanas. Os pacientes com o surgimento da carga viral do HIV no tratamento experimental serão encaminhados para o especialista em doenças infecciosas e podem continuar no tratamento experimental, a menos que seja recomendado parar pelo especialista em doenças infecciosas e PI. Se a carga viral atingir 100.000 cópias por mililitro ou mais, o paciente será encaminhado a um especialista em doenças infecciosas para avaliação e será retirado do estudo.
    2. Os pacientes com presença de anticorpo HCV são elegíveis se o RNA do HCV for indetectável e se estiverem dispostos a se submeter ao monitoramento para reativação do HCV a cada 12 semanas. Os pacientes com VHC serão retirados do estudo se houver aumento de 1 log na carga viral após a detecção inicial da carga viral de VHC, independentemente dos testes de função hepática (LFTs). Os pacientes serão encaminhados prontamente ao especialista em hepatologia com a primeira carga viral detectável.
    3. Pacientes com antígeno de superfície detectável da hepatite B (HBsAg) são excluídos. Pacientes com positividade para anticorpo nuclear da hepatite B (HBcAb), mas ausência de HBsAg, são elegíveis se o DNA do HBV for indetectável e se estiverem dispostos a se submeter ao monitoramento da reativação do vírus da hepatite B (HBV) a cada 12 semanas. Os pacientes com VHB serão retirados do estudo se houver aumento de 1 log na carga viral após a detecção inicial da carga viral do VHB, independentemente dos testes da função hepática. Os pacientes serão encaminhados prontamente ao especialista em hepatologia com a primeira carga viral detectável.

15. Doença cardiovascular clinicamente significativa atualmente ativa, incluindo o seguinte:

    1. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da triagem
    2. Angina instável dentro de 3 meses antes da triagem
    3. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association
    4. História de arritmias clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torsades de pointes)
16. Qualquer infecção sistêmica ativa não controlada ou infecção que requeira tratamento sistêmico que tenha sido concluído ≤ 7 dias antes da primeira dose da terapia
17. Participantes que receberam um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP) 3A dentro de 7 dias antes da primeira dose do protocolo de profilaxia antifúngica, ou participantes que necessitam de tratamento contínuo com um forte inibidor/indutor do CYP3A (ou seja, exceto para qualquer medicamento para ser especificamente mencionado neste protocolo)
18. Qualquer doença com risco de vida, condição médica ou disfunção do sistema orgânico que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou colocar o estudo em risco indevido. Os participantes com evidência radiológica suspeita de infecção por aspergilose (isto é, TC de tórax e/ou RM cerebral) não serão elegíveis, a menos que testes laboratoriais confirmatórios de Beta-D glucano e antígeno de aspergillus sejam negativos
19. Tratamento prévio com pemetrexed ou um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) para linfoma
20. Vacinação com vacina viva ou atenuada até 28 dias antes da primeira dose de zanubrutinibe. Vacinas vivas ou atenuadas não são permitidas durante o tratamento com zanubrutinibe
21. Hipersensibilidade ao zanubrutinib ou pemetrexed ou qualquer um dos outros ingredientes do medicamento do estudo aplicável